| KMCRIC 제목 |
건강한 성인 남성에게서 라니티딘 (ranitidine)과 대승기탕의 병용에 의한 약동학적 상호작용 가능성 평가 |
| 서지사항 |
Endo Y, Ishihara Y, Tsuno S, Matsuda A, Qian W, Miura N, Hasegawa J. Pharmacokinetic Interaction Study of Ranitidine and Daijokito in Healthy Volunteers. Yonago Acta Med. 2016 Jun 29;59(2):111-7. |
| 연구설계 |
randomised, open label, two-period crossover
Panel 1: 라니티딘 단독 투여, 휴약기 후 대승기탕과 병용 투여
Panel 2: 라니티딘과 대승기탕 병용 투여, 휴약기 후 라니티딘 단독 투여
휴약기 (washout period: ≥5days) |
연구목적 |
라니티딘과 대승기탕을 상용량으로 단회 병용하였을 때 약동학적 상호작용의 가능성을 평가하고자 함. |
| 질환 및 연구대상 |
건강한 성인 남성 7명 |
| 시험군중재 |
라니티딘 300mg과 대승기탕 추출 과립 2.5g 병용, 단회 투여 |
| 대조군중재 |
라니티딘 300mg 단독, 단회 투여 |
| 평가지표 |
1. 약동학적 평가지표
1) 라니티딘의 최고 혈장 농도 (Cmax), 최고 혈장 농도 도달 시간 (Tmax), 시간-혈장 농도 곡선하 면적 (AUC0-12), 반감기 (t1/2), 소변 배설률 (urinary excretion rate)
2) 혈액 검체 수집 시점: 투약 전, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 8, 12h
3) 소변 검체 수집 시점: 투약 전, 투약 직후~12h
2. 안전성 및 내약성 평가지표
1) 이상 반응 (adverse event), 임상 시험 평가 (임상 화학, 혈액학 및 소변 검사), 활력 징후 (vital sign), 신체 검사
2) 측정 시점: 스크리닝, 첫 투약 전, 임상시험 종료 시 |
| 주요결과 |
1. 약동학적 평가지표
라니티딘 단독 투여 시 결과를 기준으로 라니티딘과 대승기탕 병용 투여 시 결과를 비교하였을 때
1) 라니티딘의 시간에 따른 혈장 농도가 감소하였음.
2) 라니티딘의 Cmax [geometric mean (GM) ratio (90% CI): 0.515 (0.345, 0.771)]와 AUC0-12 [GM ratio (90% CI): 0.609 (0.449, 0.826)]가 유의하게 감소하였음.
3) 라니티딘의 Tmax가 약간 감소된 것 외에 t1/2, Tmax 모두 유의한 변화는 관찰되지 않았음.
4) 라니티딘의 주요 배설 경로인 신장을 통한 12시간의 소변 배설률이 유의하게 감소하였음 [병용 투여 시 GM (%CV): 14.2mg (21.7), 단독 투여 시 GM (%CV): 29.3mg (21.1)]
2. 안전성 및 내약성 평가지표
1명의 대상자에게 Panel 1 (라니티딘 단독 투여, 휴약기 후 대승기탕과 병용 투여)에서 12시간 후 경증 (mild)의 백혈구 증가가 관찰되었음. 그 외 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았음. |
| 저자결론 |
라니티딘과 대승기탕의 병용에 의한 약동학적 상호작용이 관찰되었음. 임상에서 대승기탕과 라니티딘을 병용하는 경우 라니티딘의 효과를 감소시킬 수 있으므로 이에 대한 주의가 필요함.
그러나 이것은 단회 투여에서의 결과이므로 임상에서 활용하기 위한 적절한 근거를 형성하기 위해서는 추가 연구가 필요할 것으로 사료됨. |
| KMCRIC 비평 |
대부분의 약물-약물 상호작용 (drug-drug interaction)과 같이, 한약-양약 병용 시에도 약동학/약력학적 측면의 상호작용을 야기할 수 있습니다 [1]. 약동학적 상호작용은 약물의 흡수 (absorption), 대사 (metabolism), 분포 (distribution), 배설 (excretion) 과정 중에서 나타나는데, 이는 한약의 성분에 의한 cytochrome P450 (CYP450)와 같은 약물 대사 효소 (drug metabolizing enzyme), P-glycoprotein (P-gp)와 같은 약물 수송체 (drug transporter), constitutive androstane receptor (CAR)와 같은 핵 수용체 (nuclear receptor)의 유도 (induction) 혹은 저해 (inhibition) 작용이 원인으로 제시되고 있습니다 [2,3]. 한약이 유도제 (inducer)로 작용하는 경우, 약물이 몸에서 빨리 제거되거나 모약물 (parent drug)이 대사체 (metabolite)로 빠르게 전환되어 약물의 효과가 감소되거나, 독성이 증가될 수 있습니다 [4-6]. 한약이 저해제 (inhibitor)로 작용하는 경우 약물의 대사를 방해하여 약물의 혈장 농도가 증가하거나 반감기가 길어짐으로써 잠재적인 독성을 강화시킬 수도 있습니다 [7]. 물론 약동학적 상호작용에 의해 환자에게 나타나는 임상적인 영향은 약물의 특성에 따라 다양하므로 어떤 약물이 상호작용을 받느냐에 따라 효과 및 독성의 증감이 달라지겠지만, 우선 약동학적 상호작용으로 인한 약물의 농도 변화는 해당 약물의 효과 및 독성을 변화시킬 가능성이 있다는 것을 예상할 수 있습니다.
본 연구에서는 라니티딘과 대승기탕의 단회, 병용 투여 시 라니티딘의 Cmax와 AUC0-12이 유의하게 감소한 결과에 대해 라니티딘이 몸에 덜 흡수되었거나, 빨리 대사되었다는 두 가지 가능성 중 라니티딘의 흡수에 대승기탕이 영향을 주었다고 보고 있습니다. 대사에 대한 영향을 배제한 근거로는 라니티딘 대사에 관여하는 flavin-containing monooxygenase (FMO), CYP2C19, 1A2, 2D6에 대해 대승기탕의 유도 작용이 보고된 바가 없고, 또한 라니티딘의 반감기에 유의한 변화가 없었다는 것을 제시하였습니다. 흡수에 영향을 주었다는 근거로는 대승기탕이 변비에 주로 사용되므로 위장관의 운동성을 변화시켰을 수 있다는 것과, 라니티딘이 P-gp의 기질 (substrate)인데 대승기탕의 구성 약재인 대황이 P-gp의 활성을 높인다는 보고가 있다는 것을 제시하였습니다. 이 근거들은 좀 더 보완되어야 할 것으로 사료되지만 라니티딘이 대사보다는 흡수 과정에서 영향을 받았다는 부분에는 저자들과 의견이 같습니다.
본 연구는 인체에서의 상용량보다 상당히 고용량을 사용하는 in vitro 실험이나 동물 실험에 비교할 때, 라니티딘과 대승기탕의 상용량에서 시행된 임상시험이라는 것에 의미가 있습니다. 다만 단회 투여로는 임상적 근거 형성에는 부족합니다. 특히 한약재 중에는 유도제와 저해제의 역할을 동시에 나타내는 경우도 있는데 예를 들어 성요한초 (St. John's wort)의 경우 용량, 복용 기간, 제형 등에 따라 CYP에 대하여 저해 또는 유도작용을 나타낸다고 보고되어 있습니다 [8]. 따라서 단회 투여뿐만 아니라 반복 투여에 따라 한약-양약 상호작용의 결과가 달리 나타날 수 있다는 것을 고려하는 것은 매우 중요합니다 [9]. 또한 실제 진료환경에서 한약을 최소 2-3일, 길게는 15일 이상 먹는 것을 고려할 때 반복 병용 투여 연구의 결과는 임상적으로 중요한 근거가 될 수 있습니다.
양약과 병용할 수 있는 한약 및 한약재, 한약 성분을 포함한 건강보조식품은 잠재적인 한약-양약 상호작용 (herb-drug interaction) 가능성이 있지만 사용되는 한약 종류에 비해 임상시험을 통한 근거는 충분하지 않은 실정입니다 [10]. 일본에서는 비교적 한약-양약 상호작용에 대한 임상시험이 활발하게 수행되고 있습니다. 한양방 이원적 의료체계가 공존하고 있고, 환자가 양방 또는 한의 의료를 자유롭게 선택할 수 있는 한국에서도 이러한 연구가 많이 시행되어야 한다고 생각합니다. |
| 참고문헌 |
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[7]
[8]
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| 작성자 |
대구한의대학교 한의과대학 해부조직학교실 박수진 |
| Q&A |
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