한약의 항알츠하이머 효능 근거 고찰

한의약 과학 한마당 메인 오명숙 650.jpg

1. 개요


알츠하이머병(Alzheimer's disease)은 기억력 장애와 인지손상이 특징인 신경퇴행성 뇌질환으로, 치매의 주요 원인이 된다. 알츠하이머병의 유병률은 60세 이상에서 5.5%, 이후 5.5년마다 2배로 증가하여, 85세에서는 거의 50%에 이르러, 인구 노령화에 따른 환자 수가 급증할 것으로 예상된다. 알츠하이머 환자는 감정조절, 가사일, 언어, 기억, 인지기능에서 어려움을 겪어 환자는 물론 보호자의 삶의 질도 매우 떨어지게 된다. 이 병은 장기간에 걸친 퇴행성 질환이기 때문에 사회적, 경제적으로 심각한 문제를 야기한다.

알츠하이머병은 1907년 Alois Alzheimer에 의해 보고되어 명명되었으나, 한의학에서는 매(呆), 건망(健忘) 등의 증상에 해당하며, 한의학적 논리에 입각한 원인에 따른 다양한 치료법으로 한약을 오랜 기간 사용해왔다. 본 기고에서는 한국, 중국, 일본 전통의학에서의 한약 처방(處方) 또는 단미(單味), 유럽 등 전 세계적으로 상용되는 약용식물추출물 또는 복합물의 항알츠하이머 효능에 대한 임상 및 전임상 연구 보고에 대하여 고찰하였다.


2. 알츠하이머병의 개요


1) 알츠하이머병의 원인 및 병리

산화스트레스(oxidative stress), 금속이온의 항상성 장애(metal ion dyshomeostasis), 미토콘드리아 기능 장애(mitochondrial dysfunction), 신경염증(neuroinflammation), 세포자살(autophagy), 소포체(endoplasmic reticulum; ER) 기능 장애, 세포 주기 불균형(cell cycle dysregulation) 등이 알츠하이머병의 발병에 관여한다고 알려져 있다 [1].

알츠하이머병 연구에서 시냅스의 손상 또는 기능 실조, 신경세포의 대사 기능 감소, 여러 신경전달물질(neurotransmitter) 시스템의 손상이 관찰되었다. 아밀로이드 베타(amyloid-beta; Aβ)의 축적으로 인한 아밀로이드 신경반(amyloid plaque)과 타우 단백질(tau protein)이 뭉쳐 만들어진 신경섬유다발(neurofibrillary tangles; NFT)은 알츠하이머병의 대표되는 신경병리학적 특징이다 [2] (그림 1).




2) 알츠하이머병의 진단

알츠하이머병을 진단하는 기준으로 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder(DSM) 제5판이 흔히 쓰이고 있다 [3]. DSM 제5판 진단기준에 의하면 기억력 장애와 함께 실어증, 실행증, 실인증, 집행기능장애 중 하나 이상이 인지기능장애가 동반되어야 하며, 이러한 인지기능장애들이 과거에 비해 확실한 감퇴를 보여야 하고, 이로 인해 현재 사회적, 직업적 장애를 일으키기에 충분한 경우 알츠하이머병으로 진단하게 된다. 인지기능 저하가 의심되는 환자에서 일차적인 선별 목적으로 가장 널리 쓰이는 검사는 Mini-Mental State Examination(MMSE)이며, 국내에서는 MMSE-K, K-MMSE, MMSE-KC가 표준화되어 사용 중에 있다 [4]. 그 밖에 알츠하이머병의 전반적인 증상을 평가하는 Clinical Dementia Rating(CDR) [5]과 Barthel Index [6], Global Deterioration Scale(GDS) [7], 일상생활능력 평가 척도인 Activities of Daily Living(ADL), 인지기능과 일상생활능력뿐만 아니라 감정표현 및 정신심리행동 증상까지 평가할 수 있는 Gottfries Brane Steen(GBS) [8] 등이 있다.

3) 알츠하이머병의 치료

알츠하이머병의 발병 원인은 다양하나, 현재 임상에서 사용되는 치료약물은 4가지(donepezil, rivastigmine, galantmine, memantine)이며, 이 중 memantine을 제외한 3가지가 콜린성효소 저해제(cholinesterase inhibitors)이다 [9] (표 1). 아세틸콜린(acetylcholine; ACh)은 기억 정보가 암호화된 cortical structure에 새로운 정보의 입력을 유지시키고, 시냅스 변화의 증가와 새로운 정보 입력의 유지를 위해 cortical neuron을 지속적으로 활성화시켜 학습과 기억에 필수적인 역할을 한다. 콜린성효소 저해제는 아세틸콜린의 분해를 막아 아세틸콜린의 효능을 높이는 기전으로 작용한다. N-methyl-D-aspartic acid(NMDA) 길항제인 memantine은 중증단계의 알츠하이머병을 완화하기 위해 사용되고 있다. 이 약물들은 일시적으로 알츠하이머 환자의 인지 기능을 개선하며, 알츠하이머병의 진행을 늦추거나, 근본적인 치료를 하지는 못한다. 이러한 치료약을 보완하기 위해 기능성 식품 또는 보조제들이 기억력 향상과 항산화 효과를 목적으로 사용되고 있다.

최근에는 알츠하이머병의 치료제 개발을 위해 신경세포의 분자 표적(molecular target)에 초점을 맞추어 많은 연구가 이루어졌다. 특히, 알츠하이머병의 주된 발병 원인물질로 알려진 아밀로이드 베타를 타깃하는 아밀로이드 가설(amyloid cascade hypothesis)에 근거하여 연구 개발이 활발히 진행되었으나, 임상 시험에서 성공적이지는 않다.


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3. 한약의 항알츠하이머 효능 임상 연구


1) 억간산(抑肝散)

한국, 중국, 일본 동아시아 3국에서 각각 Ukgan-San(한국), Yi-Gan-San(중국), Yokukan-San(일본)이라 불리는 처방으로 당귀(當歸; Angelicae Gigantis Radix), 시호(柴胡; Bupleuri Radix), 감초(甘草; Glycyrrhizae Radix et Rhizoma), 천궁(川芎; Cnidii Rhizoma), 백복령(白茯苓; Hoelen), 조구등(釣鉤藤; Uncariae Ramulus Et Uncus), 백출(白朮; Atractylodis Rhizoma Alba)로 구성되어 있다. 본 처방은 ≪보영촬요(保嬰撮要)≫에 최초로 기록되어 있는 처방이며 소간화열(疎肝和熱), 청열진경(淸熱鎭痙)의 효능을 바탕으로 소아간경허열(小兒肝經虛熱)로 인한 추축(抽搐), 발열교아(發熱咬牙), 구토담연(嘔吐痰涎), 복창소식(腹脹少食), 수와불안(睡臥不安) 등을 치료한다고 기재되어 있다. 이후 주로 간증(癎證), 신경쇠약(神經衰弱), 야제(夜啼), 불면(不眠) 등의 질환을 치료하는데 응용되어 왔다.

최근에는 손 떨림 및 운동장애가 생기는 퇴행성 뇌질환으로 알려진 파킨슨병(Parkinson's disease)에 유효한 효과를 보인다는 임상 결과가 발표되었다. 또한 아밀로이드 베타나 글루타메이트(glutamate)에 의해 유도된 세포자살을 억제하고 삽시가긴(thapsigargin)에 의해 유도된 ER 스트레스를 억제하면서 신경보호 효과를 가지는 것으로 보고되었다 [10-12].

치매의 행동과 정신적인 증상에서 억간산의 개선 효과가 언급된 사례보고 이후에 2004년 일본에서 알츠하이머병 환자를 포함한 몇몇 경증 치매 환자들을 대상으로 임상 연구가 시행되었다. 4주간 4.5g/day 억간산 추출물(TJ-54) 투여군에서는 Barthel Index, Neuropsychiatric Inventory(NPI), 일상생활 수행능력에서 점수가 증가하는 것을 보였으며, MMSE 점수 변화는 관찰되지 않았다 [13].

2) 팔미지황환(八味地黃丸)

Palmiji-Hwang-Hwan(한국), Ba-Wei-Di-Huang-Wan(중국), Hachimi-Jio-Gan(일본)이라 불리는 처방으로 숙지황(熟地黃; Rehmanniae Radix Preparata), 산수유(山茱萸; Rehmanniae Radix Preparata), 산약(山藥; Dioscoreae Rhizoma), 백복령(白茯苓), 택사(澤瀉; Alismatis Rhizoma), 목단피(牧丹皮; Moutan Cortex Radicis), 육계(肉桂; Cinnamomi Cortex Spissus), 부자(附子; Aconiti Lateralis Radix Preparata)로 구성되어 있다. 본 처방은 고령자의 신양부족(腎陽不足)으로 인한 신허증(腎虛症)에 많이 응용되는 처방으로 보신익정(補腎益精), 양수건뇌(養髓健腦) 효능을 바탕으로 고령자의 인지 감소와 장애 증상을 치료하기 위해 사용되어 왔다.

이 처방은 rat에서 중추 콜린성 신경 시스템을 조절함으로써 scopolamine에 의해 유도된 기억력 감퇴를 막는 것으로 보고되었고, mouse에서 scopolamine 유도, cycloheximide 유도, 뇌허혈로 유도된 기억력 감퇴를 개선시킨다고 보고되었다 [14, 15]. 임상 연구에서는 6g/day의 팔미지황환을 3주 동안 투여받은 33명의 알츠하이머병 환자들의 MMSE와 Barthel Index가 placebo군 대비하여 증가하는 것이 확인되었다 [16].

3) 가미온담탕(加味溫膽湯)

Kami-Ondam-Tang(한국), Ji-Wei-Wen-Dan-Tang(중국), Kami-Undan-To(일본)으로 불리는 처방으로, 반하(半夏; Pinelliae Tuber), 백복령(白茯苓), 진피(陳皮; Citri Unshii Pericarpium), 죽여(竹茹; Bambusae Caulis In Taeniam), 산조인(酸棗仁; Zizyphi Semen), 현삼(玄參; Scrophulariae Radix), 원지(遠志; Polygalae Radix), 인삼(人蔘; Ginseng Radix Alba), 생지황(生地黃; Rehmanniae Radix Crudus), 등피(橙皮; Aurantii Pericarpium), 감초(甘草), 생강(生薑; Zingiberis Rhizoma Crudus)으로 구성되어 있다. 본 처방은 심담허겁(心膽虛怯), 담열상요(痰熱上擾)에 의한 불면(不眠), 다몽(多夢) 등 신경과민증상에 상용하는 처방이다.

이 처방은 아세틸콜린 생합성효소(choline-acetyltransferase; ChAT) 발현을 증가시켜 인지 기능을 개선하는 효능이 보고되었다 [17]. 가미온담탕을 투여받은 노화 쥐는 비투여 그룹보다 생존율이 더 높았고, 뇌에서의 아세틸콜린 level과 ChAT 양성 세포 수가 증가하였다 [18].

2000년의 임상 실험 연구 결과, 가미온담탕, 에스트로겐(estrogen), 비타민 E, 비스테로이드성 항염증 약물(nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs)의 혼합물이 1년간 투여된 27명의 알츠하이머병 환자들의 MMSE 점수가 32명의 대조군 알츠하이머병 환자들과 비교 시 유의한 변화를 보였다 [19]. 38명의 경증~중등도 알츠하이머병 환자들을 대상으로 한 2003년부터 2005년까지의 임상 시험에서 가미온담탕과 donepezil 병용 투여군은 콜린성 부작용 없이 donepezil 단독투여군 대비 우수한 효과를 보였다. 이는 기존 알츠하이머병 치료제인 ChEIs와 병용치료를 통해 시너지 효능을 보일 가능성을 의미한다 [20].

4) 인삼(人蔘)

흔히 ginseng이라 불리는 인삼은 두릅나무과(Araliaceae) 인삼 Panax ginseng C. A. Meyer의 뿌리이며, 만성 질환으로 인한 기허(氣虛)의 모든 병증에 상용하는 약재이다. 대보원기(大補元氣), 안신증지(安神增智)의 효능으로 수면 부족, 다몽(多夢), 건망(健忘) 등을 치료할 수 있다.

인삼은 수천 년 동안 동아시아에서 사용되어져 왔고 일반적으로 항노화 또는 자양강장 목적으로 전 세계 시장에서 팔리고 있다. 인삼의 항알츠하이머병 임상적 효능은 2회의 연구를 통해 평가되었다. 2008년 알츠하이머병 환자를 대상으로 하는 인삼과 홍삼의 임상 연구에 따르면, 알츠하이머병 환자에게 12주 동안 인삼을 4.5 g/day씩 투여한 후, MMSE와 The Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognition(ADAS-cog)를 측정하였을 때 알츠하이머병 환자의 인지 능력이 임상적으로 효과적이었으나, 투여를 중단하면 그러한 효능이 감소했다 [21]. 홍삼 투여군(12주간 9g/day로 투여)은 ADAS-cog, CDR과 MMSE 점수에서 상당한 향상을 보였다 [22]. 2개의 연구는 맹검 조건 없이 적은 환자 수, 짧은 시험 기간 등 낮은 수준으로 디자인되었다. 따라서 더 많은 환자와 더 긴 시험 기간으로 디자인된 추가 연구가 인삼의 항알츠하이머병 효능을 확인하기 위해 수행될 필요가 있다.

5) 은행엽(銀杏葉)

Ginkgo로 불리는 은행엽(銀杏葉; Ginkgo Folium)은 은행나무과(Ginkgoaceae) 은행나무 Gingko biloba Linné의 잎으로, 항산화 효능과 기억 증진 작용으로 유명하다. 지금까지 혈관성 치매를 포함한 은행엽 추출물(EGb761)의 임상시험은 알츠하이머병에 초점을 맞춰 진행되었다. 1996년 독일에서 경증~중증의 노인성 퇴행성 치매와 다발경색성 치매를 가진 알츠하이머병 환자에게 24주 동안 EGb761(240mg/day)을 투여했을 때, Syndrom-Kurz test(SKT), Clinical Global Impression of Change(CGIC), ADAS-cog, 일상수행능력 그리고 Nuremberg gerontopsychological observation scale 등에서 인지 향상을 보였다 [23]. 이와 유사하게 1997년 미국에서 52주 동안 EGb761(120mg/day)을 투여받은 알츠하이머병 환자는 ADAS-cog와 geriatric evaluation by relative’s rating instrument(GERRI)에서 향상됨을 보여줬다 [24]. 2004년 이탈리아에서 시행된 또 다른 임상 연구에서는 24주 동안 EGb761 160mg/day 또는 donepezil 5mg/day를 투여받은 알츠하이머병 환자의 두 군은 SKT, MMSE, CGIC의 점수에서 상당한 향상을 유사한 수준으로 보였으며, EGb761의 우수한 약물 내성이 확인되었다 [25]. 그에 반해 2000년부터 2008년 동안 미국에서 시행된 임상 연구에서는 보통의 인지나 경도 인지장애(mild cognitive impairment) 환자 3,069명이 EGb761을 평균 6.1년 간 120mg씩 하루 두 번 복용했을 때, 치매나 알츠하이머병의 전체 발병률을 효과적으로 감소시키지 못했다는 결론을 내렸다 [26]. 현재 미국 국립보건원 산하 대체의학연구소(National Center for Complementary and Alternative Medicine)에 의해 진행되고 있는 3상 임상시험은 심혈관성 치매뿐만 아니라 알츠하이머병 또는 다른 치매를 가진 환자를 대상으로 진행되고 있다 [26, 27].

6) 백화저모엽(白花猪母葉; Bacopa monniera)

Brahmi로 불리는 백화저모엽은 현삼과(Scrophulariaceae) Bacopa monniera의 전초로 memory function과 관련되어 사용되는 아유르베다 약재이며 몇몇 연구에서는 알츠하이머병의 치료 가능성을 보였다. 2007년 인도에서의 1상 임상 연구에 따르면, 건강한 성인 여자에게 백화저모엽 추출물(BacoMind™)을 15일간 300mg/kg, 다음 15일간 450mg/kg로 투여하였을 때, 위장관과 관련하여 경미한 부작용이 있었지만 안전성 허용 범위를 벗어나지는 않았다 [28]. 2008년 미국에서의 이중 맹검 대조군 임상 연구에서는 24명의 참가자에게 12주 동안 300mg/kg의 백화저모엽 추출물을 투여한 후, 레이 청각 언어학습검사(Rey auditory verbal learning test)를 이용한 인지 기능 평가에서 긍정적인 결과를 보였지만 웩슬러 성인용 지능검사(Wechsler adult intelligence scale)에서는 그렇지 못했다. 혈압과 감정 상태의 변화는 관찰되지 않았지만 소화불량과 같은 부작용이 발견되었다 [29]. 충분한 시험 기간과 환자 수로 디자인된 추가 연구가 기존 알츠하이머병 치료제와 비교하여 수행될 필요가 있다.

7) Salvia officinalis

세이지(Sage)라 불리는 꿀풀과(Labiatae) S. officinalis는 유럽에서 진정 및 구풍제로 사용됐으며, 알츠하이머병 모델에서 치료 효과를 보이는 것으로 보고되었다. 2000년부터 2002년까지 이란에서 30명의 경증~중등도 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 임상 연구에 따르면, 16주 동안 S. officinalis 추출물 3,000mg/day를 투여받은 알츠하이머병 환자는 별다른 부작용 없이 placebo군과 비교하여 ADAS-cog와 CDR 시험에서 인지 향상 효능을 보여주었다 [30].

8) Melissa officinalis

레몬밤(Lemon balm)으로 불리는 꿀풀과(Labiatae) M. officinalis는 전통적으로 인지 기능 촉진 효능을 가지는 것으로 알려져 있고 지금은 경증 진정제로 사용되고 있다. 실험적으로 이러한 효능은 항산화 활성과 ACh 수용체 변화 활성에 기초하여 나타나는 것으로 보고되었다. 2002년 영국에서 시행된 임상 연구에서 M. officinalis를 20명의 건강한 참가자에게 급성 투여하였을 때, 부작용 없이 감정 상태와 인지 기능이 조절되었다 [31, 32]. 2000년부터 2002년까지 시행된 임상 연구에서 경증~중등도 알츠하이머병 환자들에게 M. officinalis 추출물 1500mg/day로 16주 동안 투여하였을 때, ADAS-cog, CDR에서 placebo군과 비교하여 인지 장애의 감소를 보였으나, M. officinalis 투여군에서 구토, 복통, 메스꺼움이 관찰되었다 [33].


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약어: Alzheimer's disease (AD), AD assessment scale-cognitive subscale (ADAS-cog), clinical dementia rating (CDR), CDR-sum of boxes (CDR-sb), clinical global impression of change (CGIC), clinical memory scale (CMS), daily living activity (DLA), dementia of the alzheimer type (DA), divided attention task (DAT), double-blind (D/B), existence of control group (E/C), geriatric evaluation using the relative's rating instrument (GERRI), improvement (IPM) mild congnitive impairment (MCI), mini-mental state examination (MMSE), multi-infarct dementia (MID), neuropsychiatric inventory (NPI), no report (N/R), no significant differences (N/S), nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), Nuremberg gerontopsychological observation scale (NAB), observer-blind (O/B), open-laber (O/L), overall incidence rates (OIR), placebo-controlled (P/C), Rey auditory verbal learning test (AVLT), Syndrom-Kurz test (SKT), Wechsler adult intelligence scale (WAIS)
*: 논문 게재 연도. #: 연구 수행 연도.


4. 한약의 항알츠하이머 작용 기전


한약은 Anti-cholinesterase, Anti-NMDA 수용체, Anti-Aβ, Anti-tau, Anti-oxidative stress, Anti-inflammation 작용 등 다양한 기전으로 알츠하이머병을 조절하는 것으로 많은 연구가 진행되었으며, 이는 표 3에 정리되었다.

1) Anti-cholinesterase 기전

Anti-cholinesterase 기전은 아세틸콜린 분해 효소인 cholinesterase를 가역적으로 억제하여 기억과 학습의 중추적 역할을 담당하는 신경전달물질인 아세틸콜린의 가수분해를 억제함으로써, 시냅스에서의 아세틸콜린의 작용을 지속적으로 증가시키는 것이다.

최근 많은 연구들을 통해 한약의 cholinesterase 억제 활성, ACh의 유사 또는 증가 활성이 입증되었다. 가미온담탕과 Fuzhisan(复智散)은 노화 쥐의 뇌에서 ChAT와 ACh level을 증가시켰고, 1.2g/kg Fuzhisan을 투여받은 군은 0.8mg/kg donepezil을 투여받은 군과 동등한 효능을 보였다는 연구 결과가 보고되었다. 소풍순기원(消風順氣元)은 노인성 변비에 상용하는 동의보감(東醫寶鑑) 처방으로서 용량 의존적으로 cholinesterase 억제 활성을 보였고, scopolamine으로 유도한 기억력 손상 mouse 모델에서 기억력 개선 효능을 보였으며 이는 1mg/kg donepezil을 처리한 군과 거의 유사한 수준이었다. 또한 신허(腎虛)에 의한 남성불임증을 치료하는 동의보감 처방인 오자연종환(五子衍宗丸)은 Aβ로 유도한 기억력 손상 동물모델에서 ACh level 증가 및 인지 기능이 개선되었다. 50, 500mg/kg의 효과는 20mg/kg huperzine A보다 유사하거나 더 우수한 효능을 보였다.

은행엽, B. monniera 및 이들 구성 성분의 cholinesterase 억제, 인지 기능 강화 효능에 관하여 다수의 연구 결과가 보고되었다. 또한 아마존 지역에서 많이 사용되는 Ptychopetalum olacoides는 rat과 mouse의 전두엽, 해마, 중뇌세포에서의 cholinesterase 활성을 억제하였고, Withania somnifera 추출물은 대뇌피질의 muscarinic ACh 수용체를 과발현시키고 rat의 콜린성 지표의 감소를 억제하였다는 연구 결과가 보고된 바 있다. Salvia속 식물 중에는 S. lavandulaefolia, S. officinalis의 cholinesterase와 butylcholinesterase 억제 효과가 입증되었으며 S. officinalis, 후박(厚朴; Magnoliae Cortex)은 기억력 감퇴 개선 및 중추신경계의 ACh 수용체 활성화에 기여한다는 연구 결과가 보고되었다. Lamiaceae 식물의 비교 연구에서 후박, S. triloba, Teucrium polium의 cholinesterase 억제 효과를 보였고, scopolamine으로 유도한 기억력 손상 rat 모델에서 양성 대조군인 donepezil 투여군과 비교하였을 때, 각각 71.4%, 59.8%, 61.6% 수준으로 인지 기능을 회복시켰다.

2) Anti-NMDA 수용체 기전

흥분성 신경전달물질인 글루타메이트는 NMDA 수용체를 활성화시키며 과도하게 자극될 경우 지나친 세포 내 Ca2+ 유입으로 뇌신경 세포의 사멸을 가져오는 것으로 알려져 있다. 알츠하이머병의 발병에 글루타메이트 신경전달 이상이 관여하므로 NMDA 수용체의 억제는 알츠하이머병을 치료하기 위한 주요 전략 중 하나가 될 수 있다.

전통 처방인 신기환(Shenqi-Wan; 腎氣丸)은 해마 신경세포에서의 NMDA 수용체 억제를 통해 과산화수소 유도 세포사멸에 대한 보호 효과가 입증되었다. 결명자(決明子; Cassiae Semen)는 mouse에서 secondary Ca2+ 조절 장애를 개선하여 NMDA 유도 세포사멸을 감소시키고 기억력 손상을 개선하였다. 구기자(枸杞子; Lycii Fructus)는 250, 500μg/ml의 농도에서 rat의 cortical neuron에 NMDA 처리 후, 1μM memantine을 처리한 것과 비교하여 lactate dehydregenase 방출 억제 효과, caspase-3 활성 억제 효과에 대해 비슷하거나 더 좋은 활성을 보였다. 조구등(釣鉤藤)은 NMDA 수용체 매개 신경 손상을 보호하였으며, EGb761과 구성 성분인 quercetin, ginkgolide B는 해마 신경세포에서 Aβ에 의해 유도된 NMDA 수용체 활성화에 의한 Ca2+ 유입을 억제하였다.

3) Anti-Aβ 기전

Aβ는 2가지 분해 효소(β-secretase, γ-secretase)에 의해 아밀로이드전구단백(amyloid precursor protein)이 분해되어 생성되는데, Aβ가 과생성되거나 생성된 Aβ의 분해가 정상적으로 이루어지지 않으면 뇌에 Aβ가 응집 및 축적되어 신경염증 및 신경세포 사멸을 유도하게 된다. Anti-Aβ 기전의 치료적 전략은 뇌조직 내의 Aβ의 농도를 낮추기 위하여 Aβ 생성 감소, 응집 억제, 분해 및 배출 촉진 등으로 요약될 수 있다.

수종의 한약은 in vivo 모델에서 항Aβ 효능을 보였다. 당귀작약산(當歸芍藥散)과 활성 분획물인 JD-30은 mouse에서 Aβ 응집과 섬유화를 억제하여 Aβ에 의한 공간 인지 기능 장애를 개선하였다. 단미 추출물의 혼합물인 GEPT는 APPV717I 형질전환 쥐에서 PS1의 활성 억제를 통해 내인성 Aβ peptide level을 감소시켰다. 백두옹(白頭翁; Pulsatillae Radix)은 Tg2576 mouse의 뇌에서 soluble 또는 insoluble Aβ와 Aβ plaque의 형성을 감소시켰다. Centella asiatica는 PSAPP 형질전환 쥐의 뇌에서 Aβ 생성과 plaque 형성을 감소시켰으나, 투과형 전자 현미경으로 검출했을 때 Aβ 응집을 억제하지는 못했다. 대산(大蒜; Allii Bulbus)은 Tg2576과 TgCRND8 mouse에서 항Aβ 효능과 인지 기능 개선 효능을 보였다. 백화저모엽은 PSAPP 형질전환 쥐에서 Aβ 생성을 감소시키고 학습 및 인지 기능을 개선시켰지만, Aβ 섬유화를 억제하지 못했다. 후박은 ICR mouse에서 β-secretase 발현뿐만 아니라 Aβ에 의한 신경세포사를 억제하였다. 육계(肉桂; Cinnamomi Cortex)는 Aβ가 발현된 암컷 파리에서 뿐만 아니라 five Familial Alzheimer's Disease Mutations(5XFAD) 형질전환 쥐(transgenic mouse)에서도 Aβ oligomerization과 plaque 형성을 감소시켰고 Aβ 응집 억제에 효과를 보였다는 연구 결과가 보고되었다. Monascus에 의해 발효된 홍국미는 Aβ를 osmotic minipump를 사용하여 rat의 뇌에 지속적으로 주입했을 때, 해마에서 Aβ의 섬유화를 막고, Aβ의 축적을 억제하였다. 또한, Aβ1-40 주입과 고콜레스테롤 식이로 유도된 기억장애를 β-secretase 활성 억제와 용해성 secreted amyloid precursor protein-α 분비 증가를 통하여 인지 기능을 개선시켰다. P. olacoides는 Aβ의 축적과 성상교세포증(astrogliosis) 억제와 함께 Aβ에 의한 인지 기능 손상을 막는다는 연구 결과가 보고된 바 있다.

많은 한약의 항Aβ 효능이 in vitro 모델을 이용하여 조사되었다. 강황(薑黃; Curcumae Longae Rhizoma)은 SweAPP N2A 세포에서 Aβ 응집과 분비에 대해 강한 억제 효능을 보였다. 죽여(竹茹; Bambusae Caulis In Taeniam와 상엽(桑葉; Mori Folium) 추출물은 신경세포에서 항Aβ 효능의 가능성이 확인되었다. Pterocarpus erinaceus는 γ-secretase 억제제인 DAPT와 유사한 효과를 보이면서 Aβ 생성을 유의하게 감소시켰다.

4) Anti-tau 기전

미세관 관련 단백질(microtubule associated protein)의 하나인 tau는 NFT의 주요 구성 성분으로 인산화와 탈인산화를 반복하면서 신경세포 내 축삭운반 및 미세관 안정화 기능을 담당한다. Tau의 과인산화에 의해 균형이 깨지는 경우, tau의 응집 및 NFT가 생성되어 뇌에 축적되며 신경세포 사멸을 유도한다. 따라서 anti-tau 기전은 tau의 과인산화 억제를 통한 tau 응집 및 NFT 생성을 막아 신경세포를 보호하는 것이다.

Fuzhisan은 직접적으로 rat의 primary cortical neuron에서 cyclin-dependent kinase 5를 억제하지는 않지만, p25에서 p35의 분열이 감소하면서 Aβ에 의한 tau의 과인산화 억제 효능을 보였다. 당귀는 rat에서 phosphoinositide 3-kinase/Akt/Glycogen synthase kinase-3β 경로에 의해 매개되는 tau 인산화를 억제하며, 또한 Aβ 유도 신경독성을 유의하게 약화시켰다. 대산 추출물은 Tg2576 mouse에서 주요 성분인 allyl-cystein과 di-allyl-disulfide보다 더 좋은 anti-tau 효능을 보였다.

5) Anti-oxidative stress 기전

알츠하이머병을 포함한 노화 관련 질환에서 활성산소의 축적과 산화스트레스 방어 효소의 감소는 일반적인 병리 현상이다. 활성산소의 축적에 의해 생성된 산화스트레스는 지질 과산화, 세포 내 DNA 손상 등을 일으켜 apoptosis 및 신경세포사멸을 유도한다. 알츠하이머 환자의 뇌에서는 산화스트레스 인자들의 수치가 증가되어 있으며, 인지 장애를 직접적으로 일으키는 원인으로도 알려져 있다 [35, 36].

생맥산(生脈散), 당귀작약산 등은 산화환원반응 조절을 통해 Aβ에 의한 신경세포사멸을 보호하는 효능을 보였다. 하수오(何首烏; Polygoni Multiflori Radix), 감초, 현삼, Alpinia galanga, Indigofera tinctori, Rubia cordifoli, Gossypium herbaceam은 Aβ로 유도한 알츠하이머병 mouse 모델에서 활성산소를 감소시키고 superoxide dismutase(SOD)와 catalase(CAT), glutathione(GSH) 등의 항산화 효소를 조절함으로써 인지 장애에 대한 보호 효능을 보였다. 부소맥(浮小麥; Tritici Levis Semen)은 Aβ에 의한 세포사멸과 기억력 손상을 활성산소와 GSH 조절을 통해 개선하였다. Cajanus cajan로부터 추출된 stilbene을 함유한 분획물은 female Balb/c mouse에서 Aβ에 의한 기억력 손상과 SOD 활성 감소에 대하여 estrogen보다 더 강한 억제 효능을 보였다.

Monascus에 의해 발효된 홍국미는 비타민 C와 유사하게 라디칼 억제 활성을 보였고, 활성산소, 일산화질소, 과산화지질(lipid hydroperoxide; LPO) 생성을 억제시키고, SOD와 CAT 양을 증가시켜 Aβ에 의해 손상된 PC12 세포를 보호하였다. 그뿐만 아니라 rat에서 활성산소와 LPO 양을 감소시키고 SOD 양을 증가시켜 Aβ에 의한 기억력 손상을 개선하였다. 강한 항산화제로 알려진 Eriobotya japonica는 PC12 세포에서 Aβ에 의한 활성산소 생성을 억제하였고, rat에서 Aβ로 유도한 신경독성을 감소시켰다는 연구 결과가 보고된 바 있다.

Streptozotocin이나 colchicine으로 유도한 알츠하이머병 설치류 모델에서 C. asiatica, R. rosea과 동과피(冬瓜皮; Benincasae Pericarpium)는 GSH, CAT, SOD 양의 증가와 활성산소, LPO 생성의 억제를 통해 인지 기능 손상을 개선시키는 것으로 보고되었다. 석류씨(Punica granatum seed), Morus atropurpurea는 노화 쥐 또는 scopolamine 유도 모델에서 항산화 효능을 보였다.

In vitro Aβ 모델에서 항산화 활성을 통한 한약의 신경보호 효능에 대한 많은 연구가 보고되었다. 염증 질환을 치료하는데 사용되는 치자(梔子; Gardeniae Fructus)는 PC12 세포에서 산화스트레스를 감소시켜 Aβ peptide에 의한 신경세포사멸을 개선하였다. 은행엽은 PC12 세포, rat 해마세포, 인간 신경아세포종과 같은 in vitro 모델에서 활성산소 생성을 억제하여 Aβ와 H2O2에 유도된 신경독성에 대한 보호 효과를 보였다. 대산은 PC12 세포에서 H2O2와 Aβ에 의해 손상을 매개하는 활성 산소에 대해 신경보호 효능을 보였다.

6) Anti-inflammation 기전

Aβ 또는 tau의 축적에 의해 비정상적으로 과도하게 활성화된 아교세포(glia cell) 등은 산화질소(nitric oxide)나 prostaglandin E2(PGE2)와 같은 염증성 매개체의 발현을 촉진할 뿐만 아니라 interleukin-1β(IL-1β), 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 등의 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines)의 분비를 촉진하여 신경세포의 사멸을 유도한다 [37]. 따라서, 한약의 anti-inflammation 기전은 아교세포의 활성화와 염증성 매개체 및 사이토카인의 발현을 억제함으로써 신경세포를 보호하는 것이다.

염증이 알츠하이머병 병리의 주요 원인이라는 것은 널리 알려져 있으며 대표적인 항염증 약물인 NSAIDs의 항알츠하이머병 효능이 보고된 바 있다. 많은 종류의 한약의 anti-inflammation 기전에 의한 항알츠하이머병 효능이 in vivoin vitro에서 보고되었다. 생강과 A. galanga의 혼합물은 microglia 세포에서 lipopolysaccharide, cytokine, Aβ에 의한 pro-inflammatory 유전자의 발현을 억제하였다. 대산은 Tg2576 mouse에서 IL-1β 발현을 감소시켰고, P. olacoides는 Aβ가 주입된 male CF1 mouse의 뇌에서 astrocyte 활성화를 억제하였다. monacolin K를 함유하는 Monascus-발효 대산은 PC12 세포에서 lovastatin과 유사하게 Aβ에 의한 염증을 억제하였다.

종합하자면 몇몇 한약은 알츠하이머병의 병태생리 중 하나인 신경염증을 억제시켜 알츠하이머병을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 한약의 효능이 잘 평가된다면 NSAIDs의 부작용을 극복할 수 있다.

7) Anti-apoptosis 기전

한약은 알츠하이머병 모델에서 anti-apoptosis 효능을 통한 신경보호 효능을 보였다. 당귀작약산과 가미온담탕은 Aβ에 의해 손상된 PC12 세포에서 caspase-3 억제를 통해 세포사멸을 억제시켰다. 오자연종환은 rat에서 Aβ에 의한 세포 내의 Ca2+ 증가와 기억력 손상을 막음으로써 세포사멸을 억제하였다. 소합향원(蘇合香元; SuHeXiang-Wan)은 초파리 모델에서 c-Jun N-terminal kinases(JNK) 활성과 세포사멸의 과반응을 억제하였다.

후박과 구성성분인 4-O-methylhonokiol은 mouse 뇌의 피질과 해마에서 DNA fragmentation을 억제하여 Aβ에 의한 기억력 손상과 신경독성을 억제하였다. TX0201(调心方 유효 분획)은 Aβ에 의해 유도된 rat에서 Bax/Bcl-2를 감소시키고 caspase-3을 억제함으로써 학습과 기억력을 향상시켰다. 황금(黃芩; Scutellariae Radix)은 PC12 세포에서 Bax와 Bcl-2 양을 조절하여 H2O2에 의한 해마 세포 손상을 보호했다. 대산 추출물은 PC12 세포에서 DNA fragmentation, caspase-3 활성화에 의한 Aβ 유도 세포사멸에 대해 보호 효능을 보였고 caspase-8은 억제하지 않았다. 구기자는 rat의 primary cortical neuron에서 Aβ에 의한 JNK, c-Jun의 인산화와 caspase-3의 활성을 감소시켰다. 이 결과는 caspase-3 활성에 대한 신경보호제로 잘 알려진 lithium chloride와 비교할 정도의 효능을 보였다. G. herbaceam은 pro-apoptosis 단백질 발현과 Ca2+ 항상성 변화 조절을 통해 rat의 해마에서 ibotenic acid 유도 흥분 독성을 억제하였다.

8) Others

신경영양인자나 시냅스 인자 활성 등이 알츠하이머병 치료의 기전으로 생각되고 있다. 연구자들은 자연적인 nerve growth factor(NGF) 생성 인자에 초점을 두고 있다. 왜냐하면, NGF가 혈관 뇌 장벽(blood-brain barrier; BBB)을 통과할 수 없는 고분자 폴리펩타이드이므로 임상에서는 외과적 수술을 통해서만 사용할 수 있기 때문이다. 따라서, NGF 생성을 유도하거나 조절하는 제제 개발 쪽으로 연구가 진행되고 있다.

귀비탕(歸脾湯)은 mouse 뇌의 대뇌피질과 해마에서 Aβ에 의한 신경 염증, 시냅스 및 myelin 손실을 억제하여 기억력을 개선하였다. 또한 속명탕(續命湯)은 Aβ 유도 알츠하이머병 mouse 모델에서 대조군 수준으로 synaptophysin 발현량을 증가시킨 반면 donepezil은 이러한 효능이 보이지 않았다.

육종용(肉從蓉; Cistanchis Herba)은 mouse에서 뇌세포 분화, neurite outgrowth 성장, 시냅스 형성의 증가뿐만 아니라 NGF 생성을 유도하여 학습과 기억력 향상을 촉진하였다. 가시오가피(刺五加; Eleutherococcus senticosi Cortex)의 신경 위축 억제 및 영지(靈芝; Ganoderma)의 시냅스 손상 억제 효능은 Aβ 유도 in vitro 알츠하이머병 모델에서 확인하였다. 가시오가피의 보호 효과는 microtubule-associated protein 2 양성 세포 수 비교에서는 NGF와 유사했지만, 인산화된 neurofilament 양성 세포 수 비교에서는 NGF에 미치지 못했다. 원지는 Aβ 유도 축삭돌기 위축(axonal atrophy)에 대해 축삭돌기 길이(axonal length)를 증진시켰지만 수상돌기 위축(dendritic atrophy)과 시냅스 손실은 회복시키지 못했다. 노루궁뎅이버섯(Hericium erinaceu)은 인간 성상세포종 세포에서 NGF mRNA 양을 증가시켰다. 또한 해조류인 Sargassum macrocarpumJania adharens는 neurite outgrowth 촉진 활성을 보였다. Tabernaemontana divaricata는 rat의 hippocampal slices에서 galantamine과 비슷하게 시냅스 반응을 변화시켰다.

최근 수종 한약의 미토콘드리아나 ER 매개 신경보호 효능에 대한 연구 결과가 보고되었다. In vitro 모델에서 억간산은 Glucose-regulated protein 78(GRP78), Glucose-regulated protein 94(GRP94), immunoglobulin heavy chain binding protein(BiP), caspase-4, caspase-12 유전자를 조절함으로써 ER 스트레스가 유도된 신경세포사멸을 억제하였다. 삼정환(三精丸)은 rat의 primary cortical neuron에서 Aβ 유도 미토콘드리아 기능 장애로 인한 세포사멸에 대한 보호 효능을 보였다.

현삼은 미토콘드리아와 관련된 유전자 발현을 조절하여 thapsigargin과 ER 스트레스에 의한 세포사멸을 억제하였다. 부소맥은 SH-SY5Y 세포에서 미토콘드리아 매개의 신경 손상 억제 효능과 rat에서 Aβ 독성에 대한 보호 효능을 보였다.

한약의 호르몬 또는 신경전달물질 조절 기능도 밝혀졌다. 당귀작약산과 S. lavandulaefolia는 estrogen 분비와 estrogen 활성화를 유도하였다. 마찬가지로 인삼과 은행엽은 APP transgenic 알츠하이머병 mouse에서 해마의 ACh과 세로토닌 활성에 대해 유의한 조절 효능을 보였다.


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5. 결론


이상에서 임상 실험의 규모 및 회수 등의 제한은 있으나, 억간산, 팔미지황환, 가미온담탕 등의 한약 처방과 인삼, 은행엽, 백화저모엽, 세이지, 레몬밤 등의 단일 약재가 환자에서 항알츠하이머 효능을 보임을 알 수 있다. 또한, 많은 종류의 한약이 시판되는 알츠하이머 약물의 주요 기전인 anti-cholinesterase 작용뿐만 아니라, anti-NMDA 수용체 작용, anti-Aβ 작용, anti-tau 작용, anti-neuroinflammation 작용, anti-ER stress 등의 다양한 작용을 가짐을 알 수 있다. 한약의 항알츠하이머병 효능에 대한 연구는 계속 증가하고 있는 추세이며 실험 연구에서 많은 한약이 다중 표적 활성에 의한 알츠하이머병 예방 또는 치료제로서의 가능성에 대한 근거를 보여주고 있다.


6. 참고문헌










[9] Key treatments currently approved for Alzheimer’s disease across the seven major markets. Datamonitor. 2012; HC00089-009