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영양보충제의 경구투여가 당뇨발 궤양 환자의 회복 속도를 향상시키는가?

Armstrong DG, Hanft JR, Driver VR, Smith AP, Lazaro-Martinez JL, Reyzelman AM, Furst GJ, Vayser DJ, Cervantes HL, Snyder RJ, Moore MF, May PE, Nelson JL, Baggs GE, Voss AC; Diabetic Foot Nutrition Study Group. Effect of oral nutritional supplementation on wound healing in diabetic foot ulcers: a prospective randomized controlled trial. Diabet Med. 2014 Sep;31(9):1069-77.

prospective, randomised, controlled, double-blinded, multi-centered

당뇨발 궤양에서 상처 회복의 핵심은 콜라겐 축적을 통한 조직 재생으로 보고, 기존 연구에 근거하여 상처 회복에 도움이 되는 것으로 보고된 arginine, glutamine and β-hydroxy-β-methylbutyrate 복합 제제의 경구투여가 UT (University of Texas) grade1A 당뇨발 궤양 환자의 상처 회복 속도를 향상시킬 수 있는지 확인

발목 이하에 최소 1개 이상의 UT grade 1A 당뇨발 궤양 병변을 가지고 있으면서 감염이나 허혈이 없는 환자 271명을 랜덤하게 시험군과 대조군에 배정하고, 최종적으로 실험군 105명과 대조군 102명에게서 결과를 얻음.
연구대상에 포함되기 위해서는 궤양 병변이 생긴 지 30일 이상 12개월 이하여야 하고, 병변의 크기는 연구를 위한 최초 진단 시 1제곱센티미터 이상 10 제곱센티미터 이하여야 하고, ABI (Ankle-Brachial Index) 0.7 이상 1.2이하 또는 기타의 진단기준상 적당한 혈액의 관류를 유지하고 있어야 하며, 당뇨발 보호 장구 (off-loading device)를 착용하는 데 동의하여야 함.
조절되지 않는 당뇨 (HbA1c>=108 mmol/mol(12%)), 콜라겐 혈관병, 자가면역질환, Infection Diseases Society of America 등의 진단 기준에 의한 상처 부위 감염, 복합 스테로이드 제제 사용, 연구를 위한 최초 진단 1주일 이내의 항생제 사용, 연속적인 arginine, glutamine and β-hydroxy-β-methylbutyrate 복용 등은 연구대상 제외 기준에 포함된다.

7 g L-arginine, 7 g L-glutamine and 1.5 g calcium b-hydroxy-b-methylbutyrate (providing 1.2 g b-hydroxy-b-methylbutyratebhydroxy-b-methylbutyrate)으로 구성된 총 79Kcal의 복합 영양보충제제를 237ml의 물에 타 하루 2번 16주간 복용

혈당지수가 낮으면서 시험군의 제제와 칼로리가 큰 차이가 없고 (88 kcal) 포장과 성상이 비슷한 제품을 하루 2번 237ml의 물에 타서 16주간 복용

전반적으로, 영양 보충제가 당뇨발 궤양 환자의 회복 속도를 향상시키지 않았다. 그러나
1) 알부민 수치가 낮고 (40g/l 이하, 영양결핍을 시사함)
2) 하지부 혈액 관류가 불량한 (ABI<1, poor limb perfusion) 환자에게
arginine, glutamine and β-hydroxy-β-methylbutyrate 복합 제제의 경구투여가 상처 회복 능력을 향상시키는 데 도움이 될 수 있다.

한국에서 당뇨 환자에게 나타나는 발 궤양의 상대적인 위험 (relative risk)은 당뇨가 아닌 환자에 비하여 9.7배 높은 것으로 보고되고 있습니다 [1]. 이 연구는 당뇨발 궤양의 회복에 영양 보조제품의 경구투여가 어떤 영향을 미치는지 알아본 연구인데 1,2차 평가 지표상 유의미한 결과를 보이지 않았습니다. 이와 관련하여 1) 연구대상 집단의 속성 2) 연구대상 경구 영양보조제의 적합성과 유의미성 3) 연구방법론의 완성도에 대하여 생각해볼 수 있습니다.
당뇨발 궤양이 생기는 환자의 경우 이환 기간이 상대적으로 길기 때문에 (본 연구에 참여한 환자들의 평균 이환 기간은 15년이었음) 영양분의 흡수에 필요한 신진대사가 전반적으로 저하되어 있을 가능성이 있고, 따라서 한정된 연구기간 안에 유의미한 결과를 나타내기 어려울 수 있습니다. 이와 관련하여 건강한 70세 이상 성인을 대상으로 한 연구 [2] 또는 젊은이를 대상으로 한 연구결과 [3]를 참고할 수 있습니다. 저자들이 지적한 바와 같이 당뇨발 궤양 환자들은 영양상으로 불균형한 식사를 오랫동안 해 왔거나, 말초신경병증 또는 하지 관류저하, 운동부족, 여러 가지의 약물을 섭취하는 등 각자 다양한 상황에 처해 있어서, 이 집단의 이질성이 본 연구 자체의 한계로 작용했을 수 있습니다.
다음으로, 당뇨 합병증 및 상처 회복에 관여하는 영양소로써 본 연구에 사용된 arginine, glutamine, β-hydroxy-β-methylbutyrate 이외에도 25-OH-vitamin D, vitabmin E, curcumin, zinc 등 여러 가지의 영양소가 연구된 바 있습니다 [4]. 당뇨에 대해서는 몇 가지 영양소가 중심적인 역할을 한다고 보기 어렵고, 영양보충의 일차 목적은 성공적인 혈당조절입니다 [4]. 본 연구에 사용된 복합제제의 생체 내 기능 (bio-availability)을 활성화할 수 있는 다른 영양소들에 대하여 추가적인 연구를 해볼 수 있겠습니다.
연구방법론과 관련하여, 본 연구에서의 대조군이 과연 일반적인 상처 회복 속도를 대표하는 집단인지에 대해서는 고찰이 필요합니다. 본문에 언급된 바와 같이 자가관리 (home wound care)보다 연구 참여를 위해 병원에 주기적으로 내원하면서 관리를 한 것이 치료에 긍정적으로 작용하여, 이들을 완벽한 대조군으로 볼 수 없고, 이것이 실험군과의 유의미한 차이를 희석시켰을 수 있습니다. 또, 당뇨발 궤양의 회복에 관여하는 인자는 감염 여부, 허혈 여부, 발에 가해지는 압력, 전반적인 혈당 조절 여부 등으로 궤양 병변의 숫자, 깊이 및 병정 (duration)과 함께 중요합니다 [5]. 이러한 외적인 요소 (confounder) 가운데 일부만 통제해서는 실험군 중재가 실제로 어떤 결과를 가지고 왔는지 잘 판단하기 어렵습니다.
영양보조제가 질병 예방의 역할을 할 수 있는지, 혹은 질병 치료 (treatment)의 역할까지도 할 수 있는지에 대해서는 상반된 결론들이 많이 나오고 있습니다. 방법론적으로 보강된 연구가 이러한 논란에 더욱 유용한 시사점을 가져다 줄 것입니다. 본 연구는 연구에 사용된 영양보충제 제조 회사에서 지원을 받았고 3명의 직원이 공저자로 참여하였다는 점도 눈여겨볼 필요가 있습니다.