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만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화 시에 사용되는 6가지 처방 (위경탕, 마행감석탕, 월비가반하탕, 청열화담탕, 정천탕, 상백피탕)의 유효성은?

Liu S, Chen J, Zuo J, Lai J, Wu L, Guo X. Comparative effectiveness of six Chinese herb formulas for acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and network meta-analysis. BMC Complement Altern Med. 2019;19(1):226. doi: 10.1186/s12906-019-2633-2.

만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 급성 악화기에 사용되는 6가지 처방으로 치료한 무작위 대조군 연구를 대상으로 수행한 체계적 문헌고찰 및 네트워크 메타 분석 연구

COPD의 급성 악화기를 겪는 환자에게 기존의 서양의학적인 약물 치료에 추가적으로 투여되는 6가지 한약에 대한 효과와 각 처방의 우열을 비교함.

COPD 환자 중 급성 악화를 겪은 환자

일반적인 약물 요법 + 6종 한약 (위경탕 (WJ), 마행감석탕 (MXSG), 월비가반하탕 (YBBX), 청열화담탕 (QQHT), 정천탕 (DC), 상백피탕 (SBP))

일반적인 약물 요법 (RP)

COPD 급성 악화에 있어서 QQHT와 RP, MXSG와 RP의 병행 투여가 가장 효과적인 치료법으로 추천되었다. 이러한 결론을 뒷받침하기 위한 잘 설계된 연구가 시행되는 것이 필요하다.

이 연구는 COPD의 급성 악화 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; AECOPD)에 사용되는 6가지 처방의 치료효과에 대한 네트워크 메타 분석을 활용한 연구이다.
COPD는 폐에 만성적으로 비가역적인 변화가 오기 때문에 치료의 목표는 증상 완화, 운동능력 향상, 삶의 질 향상과 급성 악화 감소, 질병 진행 예방 및 사망률 감소에 있다. 그 중 COPD의 급성 악화는 ‘COPD 환자의 기본적인 호흡기 증상이 매일-매일의 변동 범위를 넘어서 치료약제의 변경이 필요할 정도로 급격히 악화된 상태’로 정의할 수 있는데 [1], 이러한 급성 악화는 삶의 질 악화, 증상과 폐 기능 악화, 폐 기능 감소의 가속화, 사망률의 유의한 증가, 사회 경제적 비용의 증가와 같은 악영향을 줄 수 있기 때문에 급성 악화의 예방과 악화 초기의 적절한 치료가 COPD에 의한 부담을 줄이는 데 중요하다 [2].
국내 COPD 환자들의 급성 악화 빈도를 보면 EPOCH (Epide-miologic review and Prospective Observation of COPD and Health) 연구에서는 전체의 35.5% [3], KOCOSS (The Korea Chronic Obstructive Pulmonary Disorders Subgroup Study) 연구에서는 전체의 26.5% [4]의 환자가 등록 전 1년 동안 한 번 이상의 급성 악화를 경험한 것으로 보고 되고 있다. 현실적으로 COPD의 관리에 있어서 경제성의 한계로 인해 한의학으로 지속적으로 관리하기가 힘들기 때문에, 이런 급성 악화를 예방하거나 급성 악화 시에 한의학을 이용하여 적극적으로 관리하는 것이 임상적으로 더욱 중요하다 하겠다.

이번 연구는 AECOPD의 치료 시의 한약 사용에 대한 최초의 네트워크 메타 분석 논문이고, 이를 통한 처방의 순위를 통해 임상적인 사용에 도움을 받을 수 있다는 의의가 있다.
이 논문에서는 선정된 모든 연구에 대해 Cochrane Risk of Bias 도구를 사용하여 비뚤림 위험 평가를 하였는데 대부분 도메인에서 unclear로 평가하였으며, 특히 시행자와 피험자의 blinding을 나타내는 performance bias가 낮은 것으로 나타났다. 또한, 이번 연구에서 사용된 outcome은 각 논문에서 시행된 폐 기능 검사를 통한 FEV1, 동맥혈 가스 분석을 통한 동맥혈 산소(PaO2)와 이산화탄소 농도 (PaCO2), 전체적인 유효율 (effective rate; ER)에 대해 평가하였다.

폐 기능에 대해 직접 비교인 pair-wise 메타 분석 결과는 위경탕 (WJ) 및 청열화담탕 (QQHT)의 병행 투여 만이 기존 약물 요법에 비해 FEV1에 유의한 변화를 보여주었다. 한편, 마행감석탕(MXSG)만이 네트워크 메타 분석에서의 기존 약물 요법과 비교하여 FEV1의 유의미한 개선을 보여주었다. 이러한 모순된 결과는 분석에 포함된 연구의 작은 표본 크기 (sample size)와 높은 이질성 때문으로 사료된다.
그리고, 네트워크 메타 분석 결과에서 5가지 처방 모두는 FEV1의 개선에서는 서로 간의 간접 비교 상의 차이가 없게 나타났다. 이는 작은 표본 크기와 함께 한약의 구성이 금은화, 반하, 황금 등 구성이 비슷하여 투여된 한약 간의 차이가 크지 않았던 때문으로 판단된다. 한편, SUCRA에 따른 FEV1에 있어 각 처방의 우선 순위는 상백피탕 (SBP), 마행감석탕 (MXSG) 및 청열화담탕 (QQHT)이 다른 두 처방보다는 효과적인 것으로 나타났다. 그러나, 논문에서 SUCRA의 값의 제시 없이 도표만 제시되어 있어 한눈에 알아보기에 어려운 아쉬움이 있었다.

PaO2와 PaCO2에 있어서는 기존 약물 치료 (RP)와의 직접 비교에서 청열화담탕 (QQHT), 위경탕 (WJ), 상백피탕 (SBP)이 좋은 효과를 보였다. 그러나, PaO2는 네트워크 메타 분석 상 청열화담탕 (QQHT)과 위경탕 (WJ)이 상백피탕 (SBP) 보다 좋은 효과를 보였고, SUCRA를 통한 순위에 있어서는 청열화담탕 (QQHT), 위경탕 (WJ), 마행감석탕 (MXSG) 순으로 효과적인 처방으로 나타났다.
Effective rate (유효율)에 있어서는 월비가반하탕 (YBBX)을 제외한 모든 처방의 병행 투여가 기존 약물보다 더 효과가 좋은 것으로 나타났는데, 그중 청열화담탕 (QQHT)이 가장 좋은 순위를 나타내었다. 한편, 유효율에 대해서 무작위 배정에 대한 편향 위험이 낮은 연구를 선택하여 민감도 분석 (sensitivity analysis)을 한 결과는 상기의 결과와 같았다. 그러나, 유효율이라는 척도는 기침, 가래 및 호흡 곤란을 포함한 임상 증상의 개선으로 정의되는 복합적인 측정도구의 총합이기 때문에 언제나 일관성 없는 결과 (inconsistent result)가 생성되므로 분석에 악영향을 준다는 것을 고려하여 받아들여야 한다.

이상의 연구 결과로 나타난 결론에서 저자는 QQHT와 MXSG의 기존 약물 치료와의 병행 투여가 COPD의 급성 악화를 개선하는데 가장 추천되는 것으로 보고하였다.

그러나, 이번 연구의 한계는 다음과 같다.
첫째, 각 처방 사이의 일대일 직접 비교는 없어 처방 사이의 직접적인 우열을 가릴 수는 없었다.
둘째, 포함된 논문들의 작은 표본 크기 (sample size)와 그에 따른 넓은 신뢰구간 (credible interval)이 사용되어 추정되어 이러한 연구에 근거한 결론은 추후 연구에 의해 변경될 가능성이 크다.
셋째, 일부 연구에 사용된 처방은 원 처방에 가감을 한 경우가 많아 이번 연구 결과를 토대로 임상에서 사용할 때 같은 효과를 나타내기 어려울 수 있다. 또한, 이번 연구의 기준이 되는 기존 약물 요법 (RP)의 사용에 대한 정보가 없다는 점이 큰 약점이다. AECOPD의 치료에 사용된 항생제나 기관지 확장제의 용량, 빈도 등은 아직 절대적인 기준이 없기 때문에 여러 가지 방법이 사용되므로, 이러한 차이로 인해 네트워크 메타 분석에 이질성이 생길 수 있다. 따라서 이 논문의 결과는 주의해서 해석해야 한다. 이 논문의 경우도 이질성으로 인해 메타 분석 시 변량 효과 모형 (random effect model)을 사용하여 분석하였으며 민감도 분석도 하였으나 근본적인 이질성을 고려해야 한다.
넷째, primary outcome인 FEV1이 모든 연구에서 보고된 것은 아니었으며, 이에 sample size가 작기 때문에 결과를 신뢰하기 힘들었다. AECOPD에 있어 FEV1은 중증도에 대한 객관적인 측정을 제공할 수 있다는 점을 고려해보면 추후 실시될 임상시험에 꼭 반영이 될 수 있도록 추천되고, 입원 기간이나 사망률 등도 outcome으로 사용하는 것이 추천된다.
마지막으로, 무작위 배정에 대한 편향 위험이 낮은 연구를 선택하여 민감도 분석을 시행하긴 했지만 bias가 높은 연구들이 포함되었다는 것이 약점 중의 하나이다. 중국 논문을 가지고 체계적인 문헌고찰을 할 때의 고질적인 문제인데, 향후 임상연구는 보다 객관적인 지표를 통해 시행되고 규명되어야 할 것이다.