| KMCRIC 비평 |
알츠하이머 치매 (Alzheimer's dementia, 이하 AD)는 전 세계적으로 꾸준히 증가하고 있으며 이를 관리하기 위한 많은 약물이 개발되고 있다. FDA에 승인된 약물로는 도네페질 (Donepezil), 갈란타민 (Galantamine), 리바스티그민 (Rivastigmine)과 같은 콜린 에스테라제 억제제 (cholinesterase inhibitor)와 메만틴 (memantine)과 같은 글루타메이트 길항제 (glutamate antagonist) 등 두 종류가 있다 [1]. EPA와 DHA가 함유된 오메가-3 불포화 지방산 (Omega-3 polyunsaturated fatty acids, 이하 오메가-3)은 심뇌혈관, AD를 비롯한 신경정신계 질환에 효과가 있다는 것이 알려져 있으며, 기존에 승인된 약물과 달리 수용성 (acceptability)이 좋고 심지어 효과가 더 좋을 수도 있다 [1]. 이전의 쌍별로 비교한 (pairwise) 메타분석에서는 오메가-3의 효과에 대해 상반된 결과를 제시하였는데, 오메가-3의 효과와 수용성은 EPA/DHA 비율에 따라 달라질 수 있으므로 메타분석에서 다양한 용량 또는 EPA/DHA 비율의 오메가-3를 하나의 그룹으로 묶어서 분석하는 것은 부적절할 수 있다 [2]. 이 네트워크 메타분석 (network meta-analysis, 이하 NMA) 연구는 기존에 승인된 약물들과 오메가-3의 EPA/DHA 비율에 따른 상대적인 효과와 수용성을 비교하기 위해 진행하였다.
시험군은 오메가-3, 도네페질 (Donepezil), 갈란타민 (Galantamine), 리바스티그민 (Rivastigmine), 메만틴 (Memantine), 남자릭 (Namzaric) 중 하나, 대조군은 위약이나 활성 대조약 (active control)으로 구성된 RCT만을 대상으로 한 체계적 문헌고찰 결과 52개의 연구에서 21,111명의 연구 대상자가 포함되었으며 평균 75.0세에 여성의 비율은 62.7%이었고 평균 치료 기간은 36.5주였다. 오메가-3를 용량에 따라 low, medium, high, very high, 그리고 EPA/DHA에 따라 pure EPA, EPA/DHA<1, EPA/DHA>1, pure DHA로, 치료 기간에 따라 short term (<6개월), medium term (6개월에서 1년), long term (1년에서 2년), very long-term (2년 이상)으로 구분하여 분석하고 결과를 제시하였다. 메타분석 결과 long-term high-dosage (1,500-2,000mg/day) EPA/DHA ratio>1+alpha-lipoic acid (Hi-n3PUFA-EPA+ALA)가 인지 기능 개선의 효과 크기가 가장 컸고 (SMD=3.00, 95% CIs=1.84~4.16), long-term rivastigmine high dose (Long-High-Riv, <=12mg/day, SMD=1.51, 95% CIs=0.65~2.38), short-term rivastigmine high dose 12mg/day (Short-High-Riv, <=12mg/day, SMD=0.77, 95% CIs=0.03~1.51) 순이었다. 모든 치료법의 치료 효과의 상대적인 순위 확률을 계산한 SUCRA (surface under the cumulative ranking curve)에서도 Hi-n3PUFA-EPA+ALA와 Long-High-Riv 가 최상의 인지 기능 개선 치료법으로 나타났다. 중도 탈락률 (dropout rate)로 계산한 수용성에 대해서는 오메가-3가 아닌 다른 FDA 승인 치료약은 상당히 높은 탈락률과 관계가 있었다. 2차 평가변수인 삶의 질 변화에서는 Med-High-Mem+Med-High-Don (SMD=-0.47, 95% CIs=-0.86~-0.09)와 Med-High-Don (SMD=-0.27, 95% CIs=-0.45~-0.10)에서 좋은 결과를 보였고, 역시 2차 평가변수인 행동 장애 (behavioral disturbance)의 변화에서는 Short-High-Mem (SMD=-0.55, 95% CIs=-0.98~-0.13)에서 의미 있는 개선을 보였다. 이상 반응에 대해서는 오메가-3는 대조군과 차이가 없었으나 FDA 승인 치료약은 대조군에 비해 부작용의 빈도가 높게 나타났다. GRADE로 평가한 근거의 질은 전반적으로 '낮음'에서 '중간'으로 평가되었고 출판 비뚤림과 비일관성 (inconsistency)은 나타나지 않았다.
이 연구는 오메가-3와 FDA 승인 치료약을 비교한 최초의 NMA로 FDA 승인 치료약뿐만 아니라 고용량 (1,500-2,000mg/일)의 EPA 우세 오메가-3가 AD 환자의 인지 기능이나 삶의 질, 그리고 행동 장애에 있어서 개선을 보여주었다는 데 의미가 있다. 이 논문에서 제시한 가설로는 항산화/항염증 효과, 항아밀로이드-베타-단백질 형성 효과, 뇌혈관 보호 효과 등이다. 이 NMA의 증거를 바탕으로 오메가-3의 역할과 최적 투여량을 밝히기 위한 대규모 RCT가 필요하다고 하였다.
이 연구의 한계로는 일부 참가자 특성의 이질성 및 오메가-3 RCT가 적은 점, 치료 기간이 길어질수록 인지 개선 효과가 높은데 포함된 RCT는 상대적으로 짧은 치료 기간을 보여준다는 점, AD의 임상적 이질성이 있을 수 있다는 점, 인지 개선을 보고한 RCT만 포함하면서 부작용이나 수용성만을 보고한 RCT는 제외했다는 점 등을 들었다.
이 연구에서는 NMA를 빈도주의 방법으로 하였는데 베이지안 방법과의 차이는 Shim 등 (2019), 한국보건의료연구원에서 출판한 '베이지안 메타분석법' (2013)을 참고하면 도움이 될 것이다 [3,4]. Shim 등 (2019)의 논문을 간단히 발췌하여 인용하면, 베이지안 방법은 사전에 알려진 정보를 바탕으로 현재의 자료에서 주어진 정보를 더하여 연구 가설이 참일 사후 확률을 산출하는 것이고, 빈도주의 방법은 일반적인 통계 이론에 근거하여 현재 주어진 자료가 무한히 반복되었을 때 연구 가설이 기각되거나 채택될 유의 확률 또는 신뢰 구간을 검정함으로써 산출하는 것이다. 따라서 빈도주의 방법은 외부 정보와 무관하게 주어진 자료 내에서 연구 가설이 참일 확률은 이미 특정되어 있어서 단지 이것이 채택될지 기각될지를 유의 수준으로 판단한다. 빈도주의적 방법에서는 모집단의 특성을 나타내는 모수 (parameter)를 고정된 상수로 보고 주어진 자료의 우도 (likelihood)를 이용하여 이를 추론한다. 또한 빈도주의 메타분석에서 통합된 효과 크기 (overall effect size)는 정규 분포를 따른다고 가정하여, 대표본일 경우에는 만족스러우나 대부분의 메타분석 연구들은 연구의 수가 적어 통합된 효과 크기에 편향이 생길 수 있다. 베이지안 방법은 빈도주의 방법과 달리 모수는 불확실하다고 보고 확률 개념을 적용하여 사전 정보로써 활용하여 사후 정보를 추론하도록 한다. 모수를 확률 변수로 보기 때문에 대표본 가정에서 자유로운 장점이 있다. 빈도주의 방법과 베이지란 방법은 원리와 해석이 각각 다르나 도출되는 결과는 동일할 수 있다.
최근 한의학을 포함한 보완대체의학 분야에서 NMA는 매우 활발하게 출판되고 있다 [5]. 예를 들어 KMCRIC에서도 소개된 바와 같이 한의학적 치료를 포함한 여러 중재들의 단독 혹은 복합 효과의 치료 효과를 확인한다든지 [6], 복합 중재가 많은 한의학의 특성을 반영하여 어떤 구성 요소가 효과 측면에서 가장 큰 역할을 하는지에 대한 component NMA도 출판되었다 [7].
이 연구 또한 한의계에서 방법론적으로 참고할 만한데, 이 연구의 목표 중 하나는 이전의 쌍별로 비교한 메타분석에서 오메가-3의 효과에 대해 상반된 결과가 나온 이유로, 오메가-3의 효과는 EPA/DHA 비율에 따라 달라질 수 있기에 메타분석에서 다양한 용량 또는 EPA/DHA 비율의 오메가-3를 하나의 그룹으로 묶어서 분석하는 것은 부적절할 수 있다는 문제의식을 해결하기 위함이다. 이는 한의학 연구 중 NMA에서 적용해 볼 만한 이슈로 생각된다. 한의학 중재와 관련한 쌍별 비교 메타분석에서 의미 있는 효과가 나타나지 않으면 중재를 종류, 용량 등 세부적으로 나누어 분석해 보는 것도 NMA를 이용한 하나의 해결 전략일 수 있을 것이다. |
