한약-양약 약물상호작용 연구 동향

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1. 들어가며


A. 현황


① 한약과 양약 간 상호작용이 약효 시너지를 만들어 새로운 치료제를 개발할 수 있기도 하지만, 일반적으로 약물상호작용에 관해서는 안전성 이슈들이 우려되어 왔다.


② 다수의 약물을 복합적으로 장기간 사용 중인 만성 질환, 중증 질환자들은 불편 증상 관리, 혹은 질병 악화의 예방을 위해 한의약 진료를 병행하는 경우가 많다. 이러한 환자군에서도 한약을 양약과 병용 투여 시 안전한 용법∙용량이 필요한데, 적절한 연구가 부족했던 상황이다.


③ 그간 연구에서는 세포 및 동물실험을 통해 한약-양약 간 상호작용 가능성을 제시하였으며, 증례보고와 임상연구를 통해 상용량으로 단기간에서는 우려할 만한 약물상호작용이 나타나지 않았다는 보고들이 있었다.


④ 만성 질환자에 대하여 한약을 양약과 병용 투여 시 안전한 용법∙용량에 관한 지침을 마련할 수 있으려면, 약물상호작용 가능성이 제시된 한약-양약 약물 조합에 대하여 임상시험을 통해 한약이 양약의 약동력학적 변화에 미치는지를 파악할 필요가 있다.


⑤ 본 발표를 통해 한약-양약 병용 시 만성 질환 치료제의 약효와 약물 이상 반응 발생에 영향을 미칠 가능성을 살펴보고, 안전한 용법∙용량 지침 마련을 위해 필요한 내용을 탐색하고자 한다.


B. 안전성 이슈


주로 “약효 변화, 약물 이상 반응의 변화, 약인성 간 손상” 발생 가능성이 연구 대상이 된다. 예를 들면 다음과 같다.


① 파킨슨 질환을 앓고 있는 환자군들은 통증이나 경련 등 증세들 때문에 치료를 받기 위해 한방병의원을 찾는 경향이 많다. 이러한 파킨슨 치료제를 복용 중인 환자에게 가미소요산 한약제제를 처방할 경우 레보도파, 브로모크립틴 등의 치료제와 약물상호작용 검토가 요구됨.


② warfarin은 중증 심장 질환자에 있어서 혈액응고시간 국제표준화비율인 INR을 2.0-3.5 사이에서 유지할 수 있도록 투여량을 민감하게 정한다. warfarin 복용 시 INR이 지나치게 높아지면 출혈 위험이 생기며, 지나치게 낮아지면 심근경색 등이 발생하여 생명에 위협을 초래할 수 있기 때문이다. 나이가 많을수록 심장 질환자의 비중이 높아지며 warfarin 복용 환자 수가 증가하는데, 근골격 통증 질환 또한 많이 발생하여 한방병의원에 내원하여 치료를 받고 대표적인 통증 질환 치료제인 오적산을 처방받을 가능성이 높아지므로 약물상호작용 검토가 요구됨.



2. 약물상호작용 연구의 목표


USFDA에 따르면 환자는 한 번에 여러 가지 약물을 복용하고 있다. 기대하지 않았고, 인식되지 않았고, 조절되지 않은 DDI 때문에 환자의 morbidity와 mortality가 증가할 수 있고, 때로는 약물이 시장에서 철수되는 이유가 되기도 하다. 따라서 약물 개발 단계에서 DDI study를 수행함으로써 이러한 risk를 줄일 수 있다.


A. DDI study의 목표 [1]


① 임상시험약이 다른 약물의 pk를 변화시키는지


② 다른 약물이 임상시험약의 pk를 변화시키는지


③ Pk parameter 변화의 크기 (magnitude)


④ 관찰되거나 예측되는 DDI의 임상적 중요성


⑤ 임상적으로 중요한 DDI에 대해서 적절한 관리 (management) 전략


B. 언제 양약과 한약의 상호작용에 관한 임상시험이 필요한가?


최근 연구에서 [2] 어느 한약-양약의 약물 조합이 임상시험을 통한 약물상호작용 연구가 필요한지 미국 FDA 가이드라인을 기준으로 제시한 의사결정 트리가 아래와 같다.


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① 한약의 연구 중 ‘In vitro, 약물 이상 반응 관련 증례보고, In vivo’ 데이터가 존재하는데 병용할 약물의 PK나 PD에 작용할 가능성이 있으면서, 영향받은 PK나 PD가 약물 작용에 있어 핵심 단계라면 임상시험을 통해 확인이 필요하다. 임상시험을 할 수가 없다면, 임상에서 잠재적 상호작용 가능성이 있다고 보고 진료에 참고한다.


② 한약의 연구 중 ‘In vitro, 약물 이상 반응 관련 증례보고, In vivo’ 데이터가 존재하는데 병용할 약물의 PK나 PD에 작용할 가능성이 있으나, 병용 약물의 약효가 PK PD와 다른 기전으로 벌어진다면 상호작용 가능성은 없으므로 임상시험을 통해 확인하지 않아도 된다.


③ 또, 한약의 연구 중 ‘In vitro, 약물 이상 반응 관련 증례보고, In vivo’ 데이터는 존재하는데, 병용할 약물의 PK와 PD에 영향이 없다면 상호작용을 평가하지 않아도 된다.


④ 한약과 병용할 양약이 PK PD와 무관한 기전을 통해 약효를 나타낸다면 상호작용 연구를 할 필요가 없다.



3. 약물상호작용 연구의 종류


US-FDA에 따르면 [1] Prospective Studies and Retrospective Evaluations를 수행할 수 있다.


A. 연구 디자인에서 중요한 점은


① DDI를 평가하기 위한 임상연구는 독립적으로 수행해야 함. (stand-alone, prospective study)


② 다른 연구에서의 약물 농도로 retrospective evaluation 하는 것은 충분하고 적절한 정보를 제공할 수 없음.


- retrospective DDI evaluation은 임상 개발 초기에 예상치 못한 DDI를 확인하는 데 유용할 수 있음. 

- 이를 통해서 prospective DDI study에서 위험 완화 전략 (risk mitigation strategies)이 필요할 수 있음.

- 여기에서 발견된 negative findings는 labeling에 포함될 수는 없음.


③ 연구 목적은 DDI assessment, 이를 위해 data analysis method, study design elements가 연구 시작 전에 미리 구성되어야 함. (예를 들어, pk sampling plan, 병용 약물 투여 시기)


④ 대부분 Stand-alone study, 그러나 3상과 같은 대규모 연구에서 subgroup analysis도 가능함. (=nested study)


B. 연구 내용의 종류


대한민국 식품의약품안전처의 가이드라인에 따르면 [3] 주요 연구 내용을 아래와 같이 제시하고 있다.


① 약물 대사 효소에 의한 상호작용


- 간 소포체에 있는 Cytochrome P450 효소군 (CYP)에 대한 작용을 확인한다. CYP 효소를 통해 대사되는 약물은, 병용 투여된 약물에 의해 억제되거나 유도된다. 치료역이 좁은 약물 (narrow therapeutic range: NTR)에서 더욱 주의가 필요하다. 또, In vitro에서 CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A를 우선 평가한다.


② 수송체 혹은 운반자 (transporter)에 의한 상호작용


- P-gp, OAT, OATP, OCT, MRP, BCRP 등을 억제 혹은 유도하는 약물들이 있다. 수송체에 영향을 주어 약물의 약동학적 약력학적 변화를 유발하는 상호작용이 나타난다.


③ 약동학적 상호작용


- 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설 과정에서 약물상호작용에 의해 약물 또는 활성 대사체의 혈중 농도 및 조직 분포가 변화하는 현상이다. 약물상호작용의 임상적 유의성을 예측하고 평가하기 위해서는 우선 약동학적 특성이 잘 평가되어야 한다.


④ 약력학적 상호작용


- 병용 투여한 약물의 효과가 상가 (additive)/ 상승 (synergy) 또는 길항 (antagonistic) 적일 때, 혹은 병용 약물이 탐색 약물에 대한 조직의 민감성/반응성을 변화시킬 때 발생하는 현상이다. 특히 치료 범위가 좁은 약물과의 상호작용이거나, 표준 모집단의 약동학적 파라미터와 다른 환자에게서는, 약물상호작용으로 인해 혈액 (혈장, 혈청, 전혈) 중 약물 농도가 쉽게 변화되어 심각한 이상 반응을 초래할 수 있으므로 주의가 필요하다.



4. 약물상호작용 Level 표기 – 임상 혹은 건강보험심사 등에 참고


임상의나 복약 지도를 하는 약사 등 의료진들이 약물상호작용 정보를 일일이 찾아 환자에게 논문을 해석해 줄 수 없으므로 약물 정보를 제공하는 데이터베이스에서는 나름대로의 약물상호작용 수준과 주의해야 할 것을 등급화하여 표기하고 있다. 우리나라도 병용 투여 지침을 마련할 때 인용 가능한 부분이 있다고 생각되어 소개한다.


A. Natural Medicine Comprehensive Database 타입


천연물의 경우는 약리가 충분히 밝혀져 있지 않은 상태에서의 약물상호작용 연구이기 때문에 여러 차원에서의 검토가 필요한 특징을 고려한 분류 체계를 제안하였다고 보임.


① 약물상호작용 수준 (Interaction Rating): Major / Moderate / Minor


- Major : 약물상호작용이 강하므로 병용 투여를 금한다. 병용하는 것을 강하게 권하지 않는다. 병용 시 심각한 부작용이 발생할 수 있다.

- Moderate : 약물상호작용이 있으므로 병용 투여를 피하거나 주의한다. 병용 투여 시 환자에게 약물상호작용이나 약물 부작용에 대해 설명하도록 한다.

- Minor : 약물상호작용 가능성이 높지는 않으나 병용 투여 시 가능성이 있음을 인지하고 환자에게 잠재적 가능성에 대해 조언한다.


② 임상에서 약물상호작용 발생 가능성: Likely / Probable / Possible / Unlikely


- Likely : 임상연구에서 대부분의 환자에서 약물상호작용이 발생하는 경우

- Probable : 임상연구와 사람 대상 약동학 연구에서 약물상호작용이 유의한 비율로 나타나는 경우

- Possible : 임상연구 및 동물·사람 대상 약동학 연구에서 약물상호작용이 어느 정도 나타나는 경우

- Unlikely : 임상연구와 동물·사람 대상 약동학 연구에서 약물상호작용이 거의 나타나지 않는 경우


③ 위험도 (Severity) : High / Moderate / Mild / Insignificant


- High : 생명에 위협 혹은 심각한 손상 가능성

- Moderate : 보통 수준의 손상 혹은 유의한 부작용 발생

- Mild : 약간의 손상 혹은 약간의 부작용 발생

- Insignificant : 약물상호작용 발생 가능성은 있으나 임상적으로 유의하지 않음.


④ 근거 수준


- Level A : 연구 디자인의 질이 높은 임상연구

- Level B : 연구 디자인의 질이 높지는 않으나 의미 있는 임상연구

- Level C : 전문가 합의

- Level D : 동물 혹은 비트로 실험


B. 대한민국 건강보험심사평가원의 제안


① Lexicomp 타입


- X : 약물 병용으로 인한 위험이 혜택보다 월등히 높아 병용을 금기함.

- D : 약물 병용으로 인한 위험이 혜택보다 상당히 높아 치료 수정이 고려됨.

- C : 약물 병용으로 인한 위험이 존재하므로 병용하는 동안 모니터링이 필요함.

- B : 별다른 조처 필요 없음.

- A : 알려진 상호작용 없음 (N/A).


② Micromedex 타입


- Contraindicated : 약물 병용으로 인한 위험도가 혜택보다 월등히 높아 병용을 금기함.

- Major : 심각한 정도의 약물상호작용이 예상됨.

- Moderated : 상당한 정도의 약물상호작용이 예상됨.

- Minor : 미약한 정도의 약물상호작용이 예상됨.

- Unknown : 알려진 상호작용 없음 (N/A).



5. 복합 한약 처방과 양약의 약물상호작용 연구 동향


A. 복합 한약 처방과 양약의 상호작용 증례연구 [4]


① 복합 한약 처방과 양약의 약물상호작용 연구는 대체로 비임상실험과 증례 위주의 연구들로 이루어졌다. 이러한 연구를 바탕으로 우리나라 식약처에서는 한약제제 종합정보시스템이라는 것을 두고 약물상호작용 정보를 제공해왔다.


② 식약처에서 제공한 한약제제 정보시스템은 국내외의 증례보고를 바탕으로 당귀수산과 불수산은 와파린과 약력학적 상호작용이 나타날 것으로 추정하였으며, 삼소음은 ACE 억제제의 효력을 증가시킬 것으로 추정하였다. 삼출건비탕은 ACE 억제제의 효력을 증가시키며, 생간건비탕은 erythromycin의 흡수에 영향을 주어 항균효과에 변화를 줄 수 있을 것으로 추정하였다. 이중탕, 인삼패독산, 시경반하탕은 digitalis 류에 영향을 줄 것으로 보았다.


③ 이 증례보고를 바탕으로 약물상호작용의 정도와 위중한 정도를 평가할 순 없으나 추후 임상시험을 통해 실제로 약효에 어떻게 영향을 미치는지 PK PD 임상시험을 통해 확인하고 임상 진료 시 병용 투여 지침이 필요함을 알 수 있다.


B. 경구 혈당강하제와 복합 한약 처방 [5]


국내 연구진에 의해 6가지 한약 처방과 6가지 경구 혈당강하제와 상호작용 연구가 이루어졌다. 당뇨병 치료에 사용되는 6가지의 한약 (청심연자음, 육미지황탕, 조위승기탕, 삼령백출산, 백호가인삼탕, 팔미지황탕) 처방이 선택되었으며 6가지 양약 (chlorpropamide, glibenclamide, metformin, glimepiride, pioglitazone, repaglinide)이 선택되어 약물동태학적 상호작용을 동물실험을 통해 평가하였다.


- 청심연자음, 육미지황탕, 삼령백출산, 백호가인삼탕, 팔미지황탕 투여군에서 chlorpropamide의 Cmax 증가

- 삼령백출산, 백호가인삼탕, 팔미지황탕 투여군에서 chlorpropamide의 AUC∞가 증가

- 조위승기탕 투여군에서 glibenclamide의 Cmax가 증가

- 청심연자음, 육미지황탕, 조위승기탕 투여군에서 glibenclamide의 Tmax는 감소

- 청심연자음 투여군에서 glimepiride의 AUC∞ 증가

- 육미지황탕 투여군에서 repaglinide의 Cmax가 증가

- Metformin, Pioglitazone은 6종 한약에 영향받지 않음.


C. 카바마제핀 (Carbamazepine)계 약물과 복합 한약 처방의 상호작용 연구 [6]


① 리뷰 연구에 따르면 [6], 카바마제핀과 다빈도 한약 처방의 경우 동물실험에서 PK 영향에 대해 밝혀졌다. 가미소요산은 CYP3A를 유도하여 대사를 촉진시켜 카바마제핀의 혈중 농도를 떨어뜨리며, 소시호탕과 소청룡탕은 카바마제핀의 소화기관 흡수를 감소시켜서 카바마제핀의 AUC 약물 노출을 감소시켰다.


② 우울증과 양극성 장애 환자들을 대상으로 한 RCT 임상시험에서 소요산과 카바마제핀 병용 시 혈중 카바마제핀 농도가 감소하였으며 ‘어지럼증, 환각, 피부발진, 구역’ 등의 약물 이상 반응이 늘어났다.


D. 복합 한약 처방의 CYP enzyme 연구


한국한의약진흥원에서 수행 중인 ‘한약제제 약효표준화 사업’의 약물상호작용 연구 파트의 결과에 따르면, In vitro 및 In vivo 실험을 통해 아래와 같이 제시되었다. 역시 임상시험을 통해 실제로 human에서도 이렇게 나타나는지 확인이 필요하다.


- 갈근탕 : caffeine, ketoconazole, propranolol, ambroxol, salicylic acid, omeprazole 상호작용 가능성 보임. CYP 1B1, 2C8, 2E1, 3A4 등이 차이를 보였으며 기질을 이용한 활성도 평가에서도 CYP 2C8, 2E1의 활성도가 증가함.

- 구미강활탕 : prazosin bupropion, propranolol과 상호작용 가능성 보임. CYP1A1, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4의 발현량은 투여량이 증가할수록 감소, CYP2A6, CYP2C8 및 CYP2D6의 발현량은 용량의존적으로 증가하는 경향을 보임. 기질 성분의 활성도 측정 결과 CYP1B1, CYP2C9, CYP3A4는 구미강활탕을 먹인 쥐에서 대조군보다 활성이 억제됨.

- 궁하탕 : ranitidine, imipramine, bupropion, salicylic acid 상호작용 가능성 보임. CYP1A1, CYP1A2, CYP 2D6, CYP3A4의 발현은 투여량에 용량의존적으로 증가하는 경향. CYP2E1은 용량의존적으로 감소하는 경향을 보임.

- 소시호탕 : ranitidine, bupropion․HCl, repaglinide, salicylic acid, ketoconazole과 상호작용 가능성 보임. Total CYP450, CYP1B1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4는 투여량이 증가함에 따라 유의적으로 감소하는 경향. 활성도 측정 결과 CYP1A1&2, CYP2C, UGT1A1, UGT1A3는 소시호탕을 먹인 쥐에서 대조군보다 활성이 억제됨. 또한 CYP2C9는 섭취량에 따라 유도됨.



6. 주요 양약과 단미 한약재의 약물상호작용 연구


가장 많이 이루어졌던 연구 형태가 바로 단미 한약재와 양약의 약물상호작용 연구이다. 단미 한약재는 그 자체로 건강기능식품으로 활용되기도 하며 복합 처방 연구를 하기 전 사전 단계로 필요한 연구이기 때문이다. 단미 한약재는 어느 정도 품질 표준화가 이루어져서 연구하기 쉬웠던 점들도 약물상호작용 연구가 많이 이루어졌던 이유가 된다. 이러한 단미 한약재와 양약의 약물상호작용 연구를 바탕으로 실제 임상에서 많이 활용 중인 복합 처방에 대한 연구로 진행될 수 있을 것이다.


A. 항혈전제 와파린 (Warfarin)과 약물상호작용을 주의해야 하는 단미 한약재


① 와파린은 치료역이 좁은 약물로서 병용 투여 약물 선택 시 매우 주의가 필요하다. 한약이 warfarin에 어떻게 영향을 주는지 임상시험을 통해 PK PD가 확인된 적은 없으나 비임상연구에서는 그 가능성을 보여주고 있으므로 향후 임상시험을 통해 연구를 진행하여 임상 진료 시 병용 투여 지침이 제시될 필요가 있다.


② 최근 리뷰 연구에 따르면 와파린과 상호작용 가능성이 있는 단미 한약재는 “단삼, 은행, 당귀, 서양삼, 홍화, 도인, 감초, 인삼, 구기자, 생강, 삼칠근”을 제시하고 있다. 단삼은 와파린의 작용을 억제 혹은 촉진하는 기전이 모두 나타났으며, 은행은 주로 와파린의 작용을 촉진하였다. 당귀, 인삼, 홍화, 도인, 서양삼, 감초, 생강, 삼칠근 모두 와파린의 항응고작용을 촉진하였다. 감초와 인삼, 서양삼에서는 일부 와파린 작용을 억제한다는 연구도 상반되게 나타나기도 하였다 [7,8].


B. 강심제 디곡신 (Digoxin)과 약물상호작용을 주의해야 하는 단미 한약재


① 디곡신은 치료역이 좁은 강심제로서 디곡신을 처방받는 환자들은 모니터링 (Therapeutic Drug Monitoring)을 받으면서 복용하는 약물이다.


② 한약재의 일부 성분 중 디곡신과 유사한 구조를 갖는 성분들이 있어 병용 시 경고가 오래전부터 있었다 [9]. “인삼, 고삼, 산사” 등의 단미 한약재이며, 일본에서 유명한 한약 복합 처방 제품인 “구심(救心)”도 포함되었다.


C. 디곡신으로 치료받는 환자에게 감초, 알로에를 오남용하여 칼륨 손실이 발생할 경우 강심제 독성이 증가할 우려가 있다 [8,10].


D. 기타 심혈관 치료 약물과 약물상호작용을 주의해야 하는 단미 한약재


① 산사, 감초, 인삼, 마황 등은 단미 자체의 혈압을 올리는 등의 조절 기능이 있으므로 혈압약과 병용 시 주의가 필요하다 [7,8].


② 마황은 QT interval을 늘리는 약과 병용하면 심전도의 QT interval을 늘리기 때문에 심실 부정맥을 유발할 위험이 있다 [11].


E. 신경계 작용 약물과 약물상호작용을 주의해야 하는 단미 한약재


① 마황은 오남용 시 약물 이상 반응으로 경련이 나타날 수 있으므로 항경련제와 병용 시 주의가 필요하다 [12]. 모노아민산화효소 억제제 (MAOIs)와 병용 시 환각 발작 등이 나타날 우려가 있으며, 중추신경 각성제 혹은 교감신경 흥분제 (Beta-Adrenergic agonist)와 병용 시 각성 효과를 일으킬 수 있다 [13].


② 작약, 차전자를 카바마제핀 (carbamazepine)과 병용 시 카바마제핀의 소화 흡수가 느려지면서 혈중 농도가 감소된다 [6].


F. 면역치료제와 약물상호작용을 주의해야 하는 단미 한약재


① 감초와 스테로이드를 병용하면 스테로이드의 PK에도 영향을 주며, 스테로이드의 약효가 증가하여 감초와 스테로이드 병용 시 투여량에 주의가 필요하다 [14].


② 류마티스 환자를 대상으로 한 임상시험에서 백작약과 Methotrexate를 병용하는 경우 약효가 잘 나타나며 부작용을 완화하는 것으로 나타나 약물상호작용이 있을 것을 추정하였다 [14].



7. 한약 추출 유효 약리 성분과 양약의 약물상호작용 연구


최근에는 복합 처방과 단미 한약재와 양약의 약물상호작용을 연구하는 것 외에도, 유효 약리 성분을 추출하여 연구하는 경향이 나타나고 있다. 이러한 연구의 장점은 보다 명확하게 PK PD 작용을 밝힐 수 있다는 점이다. 그러나 한약의 경우 단일 유효 약리 성분이 인체에서 작용하는 것이 아니고 복합 성분 형태로 작용하기 때문에 임상에서 바로 적용하여 해석하기 어려운 단점이 있다.


① 도파민 수용체 차단제이자 조현병 및 추체외로계 질환에 사용하는 Clozapine을 대황의 유효 약리 성분 중 하나인 Rein과 병용 투여하였을 때 동물에서 Clozapine의 PK PD에 모두 영향이 나타났다. 클로자핀 단독 투여에 비해 rhein을 병용 투여할 경우 약물 노출과 반감기, 약물 최고 혈중 농도 모두 감소하였다. 약물 최고 혈중 농도 도달 시간은 변화가 없었으나, 배설은 증가하였다. 대황의 유효 약리 성분인 Rein은 클로자핀 약물 농도에만 영향을 주는 것이 아니라 약력학 지표인 ‘도파민 농도와 대사체’ 에도 영향을 주는 것으로 나타났다 [15].


② 황련의 주요 약리 성분인 berberine과 고지혈증 치료제인 Simvastatin, Fenofibrate를 건강한 성인 대상 병용 투여 시 내약성과 약동학 변화를 관찰하였다. 약물 이상 반응은 나타나지 않았으며, 약동학 변화도 차이가 크지 않아, 병용 투여가 가능하다고 보인다. 황련의 베르베린 성분은 ‘심바스타틴, 페노피브레이트’와 병용 시 서로에게 영향을 미치는 약동학적 변화가 크지 않았다. 베르베린이 변화가 없다고 하여 황련 자체가 상호작용이 없는 것인지는 이 연구로는 충분히 알 수 없다 [16].



8. 마치며


한약-양약 약물상호작용 연구의 필요성부터 규제당국에서 요구하는 최신 가이드라인을 바탕으로 그간 연구된 내용을 살펴보았다. 대부분 한약-양약 약물상호작용 연구가 비임상실험이나 증례연구에 그치고 있었다. 특히 실제 처방 중인 한약제제와 양약 간 진료 현실을 반영한 연구는 매우 부족하였다. 기존의 연구 결과를 바탕으로 한발 더 나아간 연구 디자인으로 병용 투여 시 안전성을 확보할 수 있는 실험과 임상시험이 필요하다. 2017년에 제시된 미국의 약물상호작용 가이드라인 연구에서는 1상 임상시험을 통해 약물상호작용이 약동력학적 측면에서 어떻게 나타나는지를 명확히 밝힐 것을 권장하고 있다. 한약제제가 글로벌 시장에 나아가서 만성 질환자들의 치료와 건강관리에도 활용되기 위해서는 약물상호작용에 관한 임상시험 연구가 앞으로 진행되어야 할 것이다. 향후 R&D 사업을 통해 한약-양약 병용 투여 지침이 나오고, 약물 분야에서 양한방 협진 나아가 양한방 융합 치료제를 개발할 수 있기를 희망한다.



References


[1] Center for Drug Evaluation and Research. Clinical Drug Interaction Studies — Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications Guidance for Industry. 2018 OCT.


[2] Spanakis M, Sfakianakis S, Sakkalis V, Spanakis EG. PharmActa: Empowering Patients to Avoid Clinical Significant Drug⁻Herb Interactions. Medicines (Basel). 2019 Feb 16;6(1). pii: E26. doi: 10.3390/medicines6010026.


[3] 의약품심사부 소화계약품과. 약물상호작용연구 및 표시기재 가이드라인. 식품의약품안전평가원. 2015 Dec.


[4] 박수진, 권영규, 신재국. 국내 한약-양약 상호작용 연구논문 분석을 통한 상호작용 정보 현황파악 및 제공방안에 대한 연구. Journal of physiology & pathology in Korean Medicine. 2010; 24(4):543-52.


[5] 강원구. 당뇨병 치료에 사용되는 한약과 양약의 약물상호작용 연구. 영남대학교 산학협력단. 2012 Jun.


[6] Fong SY, Gao Q, Zuo Z. Interaction of carbamazepine with herbs, dietary supplements, and food: a systematic review. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:898261. doi: 10.1155/2013/898261.


[7] Chua YT, Ang XL, Zhong XM, Khoo KS. Interaction between warfarin and Chinese herbal medicines. Singapore Med J. 2015 Jan;56(1):11-8. doi: 10.11622/smedj.2015004.


[8] Tachjian A, Maria V, Jahangir A. Use of herbal products and potential interactions in patients with cardiovascular diseases. J Am Coll Cardiol. 2010 Feb 9;55(6):515-25. doi: 10.1016/j.jacc.2009.07.074.


[9] Cheng TO. Herb digoxin interactions. International Journal of Cardiology. 2006 Jun 7;110(1):93. doi.org/10.1016/j.ijcard.2005.02.057.


[10] Yoshida S, Takayama Y. Licorice-induced hypokalemia as a treatable cause of dropped head syndrome. Clin Neurol Neurosurg. 2003 Sep;105(4):286-7.


[11] McBride BF, Karapanos AK, Krudysz A, Kluger J, Coleman CI, White CM. Electrocardiographic and hemodynamic effects of a multicomponent dietary supplement containing ephedra and caffeine: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Jan 14;291(2):216-21.


[12] Haller CA, Meier KH, Olson KR. Seizures reported in association with use of dietary supplements. Clin Toxicol (Phila). 2005;43(1):23-30.


[13] White LM, Gardner SF, Gurley BJ, Marx MA, Wang PL, Estes M. Pharmacokinetics and cardiovascular effects of ma-huang (Ephedra sinica) in normotensive adults. J Clin Pharmacol. 1997 Feb;37(2):116-22.


[14] Yarnell E, Abascal K. Herbs and Immunosuppressive Drugs: Corticosteroids, Methotrexate, and Others. Alternative and Complementary Therapies. 2014 Feb 21;20(1):34-40. doi.org/1s0.1089/act.2014.20103.


[15] Hou ML, Lin CH, Lin LC, Tsai TH. The Drug-Drug Effects of Rhein on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Clozapine in Rat Brain Extracellular Fluid by In Vivo Microdialysis. J Pharmacol Exp Ther. 2015 Oct;355(1):125-34. doi: 10.1124/jpet.115.225763.


[16] Li G, Zhao M, Qiu F, Sun Y, Zhao L. Pharmacokinetic interactions and tolerability of berberine chloride with simvastatin and fenofibrate: an open-label, randomized, parallel study in healthy Chinese subjects. Drug Des Devel Ther. 2018 Dec 20;13:129-39. doi: 10.2147/DDDT.S185487. eCollection 2019.



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