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중동 호흡기 증후군(메르스,MERS) 바이러스를 연구하는 미국 퍼듀(Purdue) 대학 연구팀이 바이러스 내에서 핵심 역할을 하는 효소의 활동을 차단하는 분자를 발견했다고 보고했다. 이로써 바이러스에 감염된 사람들을 보다 더 잘 치료할 수 있는 길이 열릴 것으로 보인다.

이 바이러스가 국제적인 관점을 받게 된 것은 중동 외곽 지역인 한국에서 크게 발생했기 때문이다. 2,800명 이상이 격리되었다. 세계 보건 기구(WHO)는 2015년 6월 23일자로 27명이 사망하고, 72명이 확진자로 밝혀졌다고 보고했다.

이번 연구의 책임자인 Andrew Mesecar 박사는 “바이러스가 사람마다 다르게 영향을 미친다. 많은 경우 생명을 위협하지는 않지만, 어떤 사람에게는 심각한 호흡 곤란을 야기할 수 있다”고 말했다. “메르스가 공중 보건에 위협을 주기 때문에 심각하게 다루어야 하며, 이것을 치료할 약이나 백신이 현재로선 없는 상태이다. 우리는 어떻게 바이러스가 작동하는지를 이해하고, 전염을 막을 수 있는 방법을 찾기 위해 지속적으로 연구해 왔다”고 말한다. 이번 연구는 Journal of Biological Chemistry에 보고되었다. 연구 논문 제목은 “Ligand-induced dimerization of MERS coronavirus nsp5 protease (3CLpro): Implications for nsp5 regulation and the development of antivirals”이다. 이번 연구는 메르스 바이러스 복제에 필수적인 효소를 억제할 수 있는 분자와 MERS-CoV에 속해 있는 바이러스의 패밀리인 코르나바이러스(Coronaviruses)와 다른 효소의 특징을 발견했다는 내용을 담고 있다.

Mesecar 박사는 “효소가 주요 타깃이다. 우리는 억제제를 발견한 것에 흥분했지만, 결과를 보고 당황했다. 메르스 바이러스의 행동은 우리가 연구했던 SARS와 다른 관련 코르나바이러스에서 예측했던 것과는 매우 달랐다. 그래도 우리는 무슨 일이 일어나는지를 알기 위해 조사했다. 우리는 메르스를 연구하는 과학 커뮤니티에 새롭게 가치있는 정보를 제공하게 되었다”고 말했다.

연구팀은 메리스 바이러스 내의 3C-유사 프로티지라고 불리는 효소를 타깃으로 했다. 이 효소가 없으면, 바이러스는 추가 감염을 할 수 없게 된다. 바이러스가 세포 안에 들어가면, 거대한 바이러스 단백질 줄기를 만드는데, 이 단백질은 새로운 바이러스 입자를 만들는 다양한 기능을 가진 개별적인 단백질로 방출되기 위해서 특정한 위치에서 잘라내야 한다. 성공적인 바이러스 복제를 위해서 3C-유사 프로티지는 기다란 단백질을 11개로 절단해야 하며, 프로티지가 없으면, 이 과정이 중단이 된다.

3C-유사 프로티지의 단일 복제본은 또 다른 동일한 3C-유사 프로티지와 결합해서 쌍을 이루어야 제대로 기능을 수행할 수 있다. 쌍을 되어 기능을 수행하는 단백질을 이합체(dimer)라고 부른다. 코로나바이러스 내의 모든 프로티지는 이합체이며, 이합체를 형성할 때 매우 강하게 결합한다.
 
Mesecar 박사팀은 메리스 프로티지의 이합체를 형성할 때 그렇게 강한 결합을 이루고 있지 않아서, 결과적으로 프로티지가 이합체를 형성하지 않는다는 것을 발견했다. 이것은 각각의 메르스 3C-유사 프로티지는 보다 긴 시간 동안 단독으로 남아 있으며, SARS 프로티지나 다른 코로나바이러스 보다는 훨씬 쉽게 이합체가 깨질 수 있다는 것을 의미한다.

연구팀은 메리스 프로티지 이합체의 형성은 세 번째 분자의 표면 위의 특정위치에서 결합이 이루어지면서 보다 강력한 이합체를 형성하도록 촉진될 수 있다고 보고했다. 특정위치라 함은 프로티지가 단백질 줄기를 자르는 곳을 의미한다. 이 결합이 형성되면, 프로티지는 다른 3C-유사 프로티지와 강한 결합력을 보이면서 이합체를 형성하게 된다.

연구팀이 억제제 분자 개발 타깃도 같은 부위이다. 이 주요 위치에 결합하여 차단하게 함으로, 프로티지는 바이러스 단백질의 줄기에 결합할 수 없게 되고, 바이러스 복제는 차단될 수 있다.

하지만, 연구팀이 프로티지와 결합하는 억제제 분자를 첨가하기 시작하자, 예상치 못한 일이 벌어졌다. 적은 양의 억제제는 단일 메르스 프로티지가 이합체로 될 수 있는 능력을 증가시켰으며, 효과적으로 프로티지를 활성화시켰다. 억제제가 프로티지 단일 복사본에 결합하면, 빠르게 두 번째의 동일한 프로티지가 이합체를 형성하도록 했다는 것이다. 만일 두 번째 프로티지의 결합 위치가 비어 있다면, 이것은 복제를 위해 필요한 바이러스성 단백질의 줄기에 결합해서 절단할 수 있는 능력을 가지게 된다고 연구팀은 설명했다.

연구팀이 기대하지 않은 결과를 얻은 후에, 억제제의 양을 증가시켰고, 모든 3C-유사 프로티지의 타깃 자리를 매울 수 있을 때, 효소의 활성을 성공적으로 차단할 수 있다는 것을 발견했다.

Mesecar 박사는 “우리는 억제 분자가 잠정적으로 바이러스를 차단할 수 있지만, 또한 활성을 증가시킬 수 있는 가능성이 있다는 점에서 놀랐다”고 말한다. “낮은 농도의 억제제는, 프로티지 활성을 증가하지만, 높은 농도에서는 바이러스를 완전히 억제했기 때문이다. 이것은 이 억제제가 실제로 치료제로 사용될 수 있는지에 대한 판단을 복잡하게 만들었다. 우리는 모든 타깃 분자들이 억제제와 결합했다는 것을 확인해야 한다”고 Mesecar 박사는 덧붙였다.

연구팀은 억제제 분자가 3C-유사 프로티지와 결합하는지를 확인한 연구는 MERS 바이러스에서 추출해서 한 것이지만, 다음 계획은 세포 내의 완전한 바이러스와 억제제가 상호작용하는 것을 연구하는 것이라고 말했다

Mesecar 박사는 “우리는 이번 연구를 통해서 프로티지의 구조를 밝혔으므로, 메르스와 싸울 수 있는 잠재적인 신약을 개발하기 위한 지도를 마련한 것”이라고 말했다.

출처: KISTI 미리안 글로벌동향브리핑

원문: http://www.genengnews.com/keywordsandtools/print/4/38692/