KMCRIC

2형 당뇨병 치료에 이용되는 약물들의 부작용 가능성에 대한 새로운 과학적 지식을 조명한 연구결과가 발표되었다. 이번 연구를 진행한 과학자들은 아직 추측의 수준이지만 GLP-1 효능제(agonist) 또는 인크레틴 모방체(incretin mimetics)로 알려진 약물 그룹의 잠재적 영향에 대한 충분한 정보가 부족한 것을 확인할 수 있다고 밝혔다. 특히 자신들의 연구는 글루카곤(glucagon) 호르몬의 활성화 수용체 부위에 이들 약물이 작용할 수 있다는 이전까지는 확인되지 않았던 새로운 사실을 제시하고 있다고 강조했다. GLP-1 효능제가 간섭하고 있는 것으로 추측되고 있는 글루카곤 호르몬의 당의 혈액으로의 유리를 촉진시키는 역할을 한다.

영국 캠브리지대학의 Graham Ladds 박사가 주도하고 워윅대학도 참여한 연구팀이 ‘Journal Of Biological Chemistry’ 최신호에 발표한 논문에 따르면, 아직 초기 단계이고 최종적인 결론을 내리기 위해서는 보다 심도 있는 연구가 요구되고 있다고 한다. 연구팀은 기존 GLP-1 효능제가 환자들에게 위험하다는 확증적인 근거는 없지만 이러한 형태의 신약이 허가를 받아서 출시되기 전에는 보다 포괄적인 접근방식이 요구된다고 지적했다. Ladds 박사는 “우리가 보여준 것은 항당뇨 약물들이 우리 몸의 여러 다른 부위의 수용체들과 어떻게 상호작용하는가를 보다 완벽히 이해하는데 필요한 것”이라고 밝혔다.

Ladds 박사는 “GLP-1 효능제는 2형 당뇨병 환자들의 다수에게 분명한 효과를 나타내고 있기 때문에 이러한 영향이 항당뇨 효과를 능가한다고 추측할만한 근거는 없다. 그럼에도 불구하고 우리는 이들 약물의 잠재적 영향에 대한 분명한 청사진을 갖고 있지 못한 상황이다. 청사진을 이해하고 이들 치료법에 대한 표적 세포의 모든 요소들을 고려하는 것이 불필요한 부작용은 유발시키지 않으면서도 효과적으로 당뇨병 환자들을 치료할 수 있는 약물 설계에서 핵심적인 역할을 할 것”이라고 설명했다.

당뇨병의 영향을 받는 사람들은 과도한 혈당으로 고통을 받을 뿐만 아니라 관련된 여러 복합 증상들이 발생하여 삶의 질이 크게 하락하고 목숨까지 위협받고 있다. 당뇨병 환자들은 음식의 당을 섭취하는 것을 조절하는 인슐린이 생산되지 않거나, 생체에서 인슐린에 잘 반응하지 않는 특징을 갖고 있다. 세계 보건기구에 따르면 전세계적으로 3억 4700만 명이 당뇨병의 위협 아래에 있으며, 2030년까지 전세계 7대 사망 원인 중 하나가 될 것으로 집계되고 있다. 특히 성인들의 경우에는 2형 당뇨병이 다수를 차지하고 있다.

GLP-1 효능제는 생활습관의 변화나 1단계 경구 약제 치료로 혈당을 통제할 수 없는 환자들에게 일반적으로 처방되는 주사형 약제이다. 이 약물은 생체에서 자연 발생하는 호르몬인 글루카곤 유사 펩타이드(Glucagon-like peptide)의 효과를 모방하는 형태로 작용한다. 이들은 인슐린 분비를 촉진시킬 뿐만 아니라 간에 저장된 당을 혈류로 유리시키는 역할을 하는 호르몬인 글루카곤을 저해하는 2중 작용을 통하여 혈당을 조절한다.

GLP-1과 GLP-1 효능제는 모두 여러 잠재적인 유익한 효과를 갖고 있다고 한다. 여기에는 뇌가 포만감을 느끼는 것으로 인식하게 하는 것도 포함되며, 실제로 임상시험에서도 GLP-1 효능제가 투여된 환자들은 체중이 감소하는 효과가 확인되었다. 다른 펩타이드들처럼 GLP-1은 우리의 몸에 존재하는 세포들의 특정 수용체 부위에 결합하여 효과를 나타낸다. GLP-1 효능제는 이들 수용체에 동일하게 결합하도록 설계된 합성 펩타이드 분자이다.

그러나 이전 연구들과 달리 이번 새로운 연구에서는 GLP-1이나 GLP-1 효능제가 자신들의 수용체인 GLP-1 수용체뿐만 아니라 글루카곤의 수용체에도 결합할 수 있는 것으로 나타났다. 이는 GLP-1이나 GLP-1 효능제가 글루카곤 수용체를 활성화시킴으로써 당뇨병 환자들에게 부작용을 유발시켜서 혈류에서 보다 많은 당이 유출되게 만드는 것을 의미한다. 적은 숫자의 기존 연구들에서 이것이 가능하지 않은 것으로 나타났지만, 연구팀은 특정 조건에서 GLP-1이 글루카곤 수용체에 결합할 수 있다는 분명한 사실을 발견했다. 글루카곤 수용체를 발현하는 효모를 이용한 연구팀의 초기 실험에서 GLP-1뿐만 아니라 GLP-1 효능제에 의해서 모두 이 수용체가 활성화되는 것을 발견했다. 포유류 세포를 대상으로 한 추가 시험에서도 유사한 결과가 얻어졌다.

연구팀은 수용체 활성-수정 단백질 2(receptor activity-modifying protein 2:RAMP2)라 불리는 다른 단백질이 이 과정에서 결정적인 요소인 것을 발견했다. RAMP2가 존재하면 당뇨병 약물을 포함하여 펩타이드들이 글루카곤 수용체에 결합하는 것을 차단한다고 한다. 그러나 이 단백질이 없으면 결합은 가능했다. 아직까지는 RAMP2에 대해서는 많은 것이 알려져 있지 못하다. 그러나 마우스를 대상으로 한 시험에서는 인체의 여러 부위에서 이 단백질의 수치가 차이가 큰 것으로 확인되었다. 간에서는 글루카곤 수용체가 혈류로 당의 유리를 촉진시킬 때에 다른 부위들보다 RAMP2 수치가 낮아지는 것으로 나타났다. 그 결과로 일부 GLP-1 효능제들은 이들 수용체를 활성화시킬 수 있고, 저해해야 할 글루카곤의 효과를 오히려 촉진시키게 된다.

Ladds 박사는 “우리의 이전 생각과 달리 이번 연구에서 글루카곤 수용체는 항당뇨 약물에 의해서 활성화될 수 있는 것으로 나타났다. 지금까지 RAMP2 단백질에 대해서는 많은 것이 알려져 있지는 못하지만 혈당 조절 경로에서 중요한 역할을 수행하여 당뇨병 환자들에게 도움을 주는 것으로 생각된다. 이번 연구는 이러한 점을 고려하는 새로운 치료제 개발에서 중요한 역할을 할 것”이라고 설명했다.

Journal Reference: Cathryn Weston, Jing Lu, Naichang Li, Kerry Barkan, Gareth O. Richards, David J. Roberts, Timothy M. Skerry, David Poyner, Meenakshi Pardamwar, Christopher A. Reynolds, Simon J. Dowell, Gary B. Willars, Graham Ladds. Modulation of Glucagon Receptor Pharmacology by Receptor Activity-modifying Protein-2 (RAMP2). Journal of Biological Chemistry, 2015; 290 (38): 23009 DOI: 10.1074/jbc.M114.624601

출처: KISTI 미리안 글로벌동향브리핑
원문: http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150918083117.htm