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퇴행성 질환에서 다수의 이상 단백질을 표적으로 하기

Rethinking neurodegenerative disease treatment: Target multiple pathological proteins

한 연구에서 대부분의 퇴행성 질환에서 다수의 이상 단백질들이 공통으로 존재하는 것을 밝혀내 한 번에 다수의 단백질을 표적으로 하는 것이 퇴행성 질환을 치료하는데 중요할지도 모른다고 제시했다.

알츠하이머 병에서부터 파킨슨 병에 이르기까지 거의 모든 퇴행성 질환들은 통제를 벗어난 네 가지의 단백질 중 하나의 존재로 정의되고 진단받는다: tau, 아밀로이드-베타(amyloid-beta, Aβ), 알파-시누클레인(alpha-synuclein, α-syn), TDP-43. 질병을 예방하거나 늦출 목적으로 시험 중인 약물들과 연구들은 종종 이 단백질 중 하나에만 초점을 맞춘다. 그러나 - ‘proteinopathies(신경에 축적되어 파괴하는 잘못 접힌 단백질들)’로 알려진 것처럼 - 한 번에 다수의 단백질을 표적으로 하는 것이 좋은 방법이 될지도 모른다.

이른바 ‘proteinopathies’는 다른 퇴행성 질환들에 다양하게 공존하며 서로 부추겨서 많은 노인 환자에게서 질병을 더 심각하게 할지도 모른다. 이렇게 공통-병리(co-pathologies)가 퍼져 있는 것은 각 질병을 치료하기 위해 초기와 후기 단계의 질병 둘 다를 가진 환자에게서 궁극적으로 단일 요법이 아니라 다수의 질병 단백질들을 표적으로 하는 조합 요법이 필요하다고 제시하고 있다.

역사적으로 대부분의 임상시험의 초점은 알츠하이머 병에서 tau와 Aβ의 축적과 같이 해당 퇴행성 질환의 주요 이상 단백질을 표적으로 해왔다. 그러나 이제 이들 질병과 관련된 많은 응집된 단백질들이 모든 범위의 임상 및 병리학적 측면에서 많은 노인 환자들에게 영향을 주고 있다. 더욱더 정교한 생물학적 표지와 영상 기술을 가지고 환자의 특이적인 proteinopathies를 감지하기 위한 방법을 찾는데 도움이 될 수 있다. 임상시험에서 환자들과 특정한 표적 요법을 더 잘 짝지을 수 있게 해줄 것이다.

766건의 생검된 뇌를 분석한 연구는 환자의 질병이 더 중할수록 더 많은 공통-병리를 가지는 것을 밝혔다. 연구자들은 또한 나이와 APOE ε4 대립형질 유전자(후발성 알츠하이머 병에 대한 위험 증가와 연관된 전형적인 유전자 변형)의 존재가 공통-병리의 위험 요인이라는 것을 알아냈다.

연구자들이 연구한 환자들의 질병은 다음과 같다: 알츠하이머 병, 픽 병(Pick's disease), 피질기저 퇴행(corticobasal degeneration, CBD), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 치매를 동반하거나 동반하지 않은 파킨슨 병, 루이소체를 가진 치매(dementia with Lewy bodies), TDP-43을 가진 전측두엽 변성, 근위축성 측색 경화증, 원발성 연령 관련 타우병증(primary age-related tauopathy, PART).

알츠하이머 병과 루이소체 질환에서 공통-병리가 관찰되었지만, tau와 Aβ, α-syn, TDP-43의 공통-병리는 다른 퇴행성 질환에서는 거의 보고되지 않았었다.

연구자들은 공통-병리가 흔하지만, 질병군에 따라서 차이가 있다는 것을 알아냈다. tau가 주요 단백질인 피질기저 퇴행(CBD) 환자의 52%가 다수의 다른 퇴행성 질병 단백질들을 가지고 있었다.

tau는 거의 일반적이어서 모든 환자의 92~100%가 적어도 한 가지 형태를 가지고 있었다. 그다음으로 Aβ는 20~57%의 환자들이 적어도 한 가지 형태를 가지고 있는 반면에, 파킨슨 병에서 전형적으로 보이는 α-syn은 덜 흔해서 4~16%의 환자들에게만 존재했다. 전측두엽 변성과 근위축성 측색 경화증의 특징적인 이상인 TDP-43은 0~16%의 환자들에게서만 드물게 발견되었다.

여러 퇴행성 질환에서 공통-병리가 크게 늘어났다. 예를 들어 tau와 Aβ가 주요 특징인 알츠하이머 병 환자들은 α-syn이 55%까지 늘어나고 TDP-43이 40%까지 늘어났다.

이 발견은 공통-병리가 널리 퍼져 있다는 것뿐만 아니라 환자의 일차적인 이상 단백질이 공통-병리의 만연과 심각도에 영향을 줄지도 모른다는 것을 보여준다.

이것은 이전에 퇴행성 질환의 모형 시스템에서 세워진 ‘proteopathic seeding’ 가설을 지지한다. 잘못 접힌 단백질이 다른 정상적인 취약한 단백질에 직접 영향을 주어 독성 단백질이 세포-대-세포 이동을 통해 축적되고 뭉치게 할지도 모른다.

이 연구는 모든 퇴행성 질환에 존재하고 영향을 주는 공통-병리의 정도를 이해하는데 중요한 첫 단계이다.

관련연구자: John Q. Trojanowski

관련기관: University of Pennsylvania School of Medicine

본문키워드(한글): 퇴행성 질환, 이상 단백질, 공통-병리, 알츠하이머 병, 타우 단백질, 파킨슨 병, 아밀로이드-베타, 알파-시누클레인

본문키워드(영문): proteinopathies, neurodegenerative disease, co-pathologies, alzheimer’s disease, tau, parkinson’s disease, amyloid-beta, Aβ, alpha-synuclein, α-syn, TDP-43, proteopathic seeding

국가: 미국

원문출판일: 2018-07-05

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180705113943.htm