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후생유전학 다중 목표 치료법이 EHZ2 이상 고형암 치료의 가능성 열어

Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors

중국과학원 상해약물연구소의 Geng Meiyu 그룹과 Ding Jian 그룹 및 Tan Minjia 그룹이 공동 연구한 종양의 후생유전학(epigenetics) 이상에 대한 정확한 치료 전략 결과를 잡지에 발표했다. 이 연구는 현재 암의 후생유전학 항종양 약물의 임상에서 사용할 약이 없는 상황에서 히스톤 메틸 전이 효소 EZH2 억제제 고형 종양의 치료 반응을 결정하고 새로운 종양 클러스터링 전략 및 병용 요법을 제안해주고 EZH2고발현 종양의 개인별 치료의 방향을 제시해주었다.

후생유전학은 단백질 기능과 세포 기능에 게놈 시퀀스 정보를 제어하는 관문이며 환경과 인체 사이의 정보 교환 및 획득된 요인(후천적 요소)에 대한 통로이다. 후생유전학적 이상은 종양 발생의 주요 이유가 된다. 염색체에서 히스톤의 변형 특징은 후생유전학의 중요한 표현 형식이다. 종양 유전자 및 종양 억제 유전자의 전사 조절은 유전자 전사의 개폐를 제어함으로써 결정된다. 히스톤 메틸 전이 효소 EZH2는 발현 분야에서 매력적인 항종양 표적이며 임상연구에 여러 억제제가 사용되고 있다. 그러나 기존의 전임상시험 및 전임상시험에서 EZH2 억제제는 EZH2 활성화 돌연변이가 포함된 개별적인 혈액 종양의 치료에만 효과가 있다. 고형 종양 치료에는 효과가 없으므로, 이러한 억제제의 임상연구나 응용에 제한이 있었다.

이 연구는 거의 100종의 종양 세포 EZH2 억제제의 민감성과 후생유전학적 동적 변형을 체계적으로 스크리닝하였으며 단백질체학적 기반 히스톤 변형에 대한 파노라마적 분석을 결합하여 EZH2의 억제가 수십 개의 히스톤의 상태 변화에 영향을 미치고 상태의 변화는 종양 세포 단백질 변형 프로파일의 재구성을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 이 중 H3K27 메틸화(H3K27me)와 아세틸화(H3K27ac) 사이의 상호 형질 전환 즉 다른 종양 세포에서 암 유전자 신호전달 경로의 활성화에 차이가 나타나는 것은 은 EZH2 억제제 내성의 중요한 원인이 된다.

진일보한 연구들에 따르면 종양 세포에서 또 다른 단백질 메틸 전이 효소 MLL1의 발현 수준의 차이가 H3K27me 및 H3K27ac의 형질 전환을 결정하는 열쇠가 된다는 것을 발견했다. 대부분의 종양, 특히 고형 종양에서 EZH2 및 MLL1가 고도로 발현된다. 따라서 EZH2 억제제가 H3K27 메틸화를 억제하는 것과 동시에 MLL1은 p300과 CBP를 모집하여 복합체를 형성하고 H3K27의 아세틸화를 촉매하고 H3K27me와 H3K27ac 사이의 전환을 가속화한다. 이 발견은 대부분의 종양에서 EZH2의 독립적인 존재 및 생물학적 기능에 대한 인식의 제한을 깨뜨리고 EZH2의 생물학적 기능 발휘와 H3K27 메틸화 및 아세틸화는 서로 의존적이며 상호 견제하는 방식이 밀접히 연관되어 있고 EZH2의 억제를 위해서는 p300 및 BRD4 억제제를 함께 응용해야 한다는 합리적인 근거를 제시해준다.

후생유전학적 이상이 억제제의 조절을 받는 상태에서는 피드백-활성화 키나아제 신호전달 경로는 종양 세포 내성 및 생존의 중요한 원인일 수 있다. 이 연구는 체계적인 다차원 분석, 히스톤 변형 스펙트럼-전사체-단백질체-인산화체를 합쳐서 차이를 분석하는 것을 통해, H3K27 메틸화와 아세틸화의 동시 억제가 키나아제 MAPK 신호전달 경로의 비정상적인 활성화를 초래할 수 있다는 것을 발견했다. 후생유전학 조절과 세포 인산화 신호 네트워크의 상호 조절은 후생유전학 약물 내성 방면에서 어떤 작용을 한다는 것을 보여주었다.

관련 연구 결과는 EZH2 저해제를 EZH2 고발현이 일어나는 고형암에 널리 응용하는데 도움이 되며, 이러한 억제제를 임상에 응용하는 가능성을 개척했다. 난치성 암으로 알려진 음성 유방암, 췌장암 및 간암의 치료에 좋은 방안이 될 것으로 보인다. 이 연구에서 처음으로 제시한 MLL1 바이오마커에 기초하여 EZH2 종양의 발현이 높은 종양의 3단계 치료 전략은 특히 기존의 임상 약제인 BRD4 또는 MAPK 경로 억제제를 조합하는 방식은, EZH2 고 발현 범위 종양에 대한 정밀한 치료 방안이 될 것으로 기대된다. 또한 다른 유형의 후생유전 억제제를 이용한 개별화된 치료를 위한 좋은 예가 될 것이다.

해당 연구는 중국과학원 전략성선도과학기술프로젝트, 국가자연과학기금혁신그룹프로젝트, 거대연구프로젝트, 국가중점기초연구발전프로젝트, 국가중점연구개발정밀의학연구중점프로젝트 등의 지원으로 이루어졌다.

관련연구자: Geng Meiyu

관련기관: Division of Antitumor Pharmacology, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 201203 Shanghai, China

본문키워드(한글): 종양, 후생유전학, 억제제

본문키워드(영문): Tumour, epigenetics, inhibitor

국가: 중국

원문출판일: 2018-09-14

출처: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31119-X