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| [KOSEN 동향] 생물물리연구소 자궁경부암 치료의 새로운 방법 제안 |
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생물물리연구소 자궁경부암 치료의 새로운 방법 제안 Institute of Biophysics revealed the new target to control cervical cancer 최근, Lancet 저널 산하의 EBioMedicine 저널 온라인판에 중국과학원 생물물리연구소의 연구 논문 “Targeting the functional interplay between endoplasmic reticulum oxidoreductin-1α and protein disulfide isomerase suppresses the progression of cervical cancer”이 발표되었다. 해당 연구에서는 소포체 (endoplasmic reticulum, ER)의 단백질 산화 접힘의 중요한 통로를 관장하는 기제가 자궁경부암 발생에서 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다. 이러한 통로 차단을 통해 자궁경부암 억제가 가능할 수 있음을 제시하였다. 자궁경부암은 여성에게서 발병하는 비율과 사망률이 모두 상위를 차지하는 악성 종양이다. 자궁경부암 면역은 자궁경부암을 예방하는 데 있어서 중요한 작용을 담당한다. 그러나 현재의 치료 수단으로는 주로 수술과 방사선 요법 그리고 화학 요법이 사용되고 있다. 그러나 이러한 치료의 위험과 부작용이 비교적 커서, 환자의 생존 시 삶의 질을 높일 필요가 있다. 치료 수단을 혁신하기 위해서 특정한 타깃을 탐색하는 것이 치료 방법을 찾는데 중요한 열쇠가 되고 있다. 암세포는 생명 활동이 왕성하고 조절작용을 잃어버린 성장이 왕성한 곳이다. 그 단백질의 합성은 이상적으로 활성화되어 있다. 여러 세포 인자와 막 수용체 분자들에는 disulfide 결합이 존재하고 있다. 분비되기 위해서는 산화 접힘 단계가 필요한데 세포의 ER에서 단백질은, 단백질의 산화 접힘의 통로로서 thiol (-SH) 산화효소인 Ero1α 단백질과 단백질 disulfide isomerase인 PDI로 구성되어 있다. PDI는 기질단백질의 disulfide 결합 형성을 촉매하며, Ero1α는 PDI를 위해 앞 단계에서 산화력을 제공하면서 이 과정에서 산소를 소비하여 과산화수소 (H2O2)를 생산한다. 이 연구는 우선 임상시험 샘플과 조직 chip에서 Ero1α의 발현을 측정하여, Ero1α가 자궁경부암에서 명백하게 많이 발현된다는 것을 발견하였으며 그 발현량과 자궁경부암의 악성 정도에 상관관계가 있음을 알아냈다. 또한 환자의 진단과는 상반되는 결과를 보여주었다. 자궁경부암세포 계통인 HeLa에서 ERO1A 유전자를 제거한 후, 암세포의 성장 속도는 명백히 감소하였고, 전이와 침투 능력도 감소하였다. 마우스 피하가 암으로 발전하는 능력도 현저히 감소하였으며 이러한 현상은 과산화수소 관련된 상피-간엽 이행 (Epithelial mesenchymal transformation, EMT) 기제를 통해 실현된다. 위치 특이적 돌연변이와 활성 측정 및 단백질 상호작용 등의 실험을 통해 연구자들은 Ero1α과 기타 아래 단계의 PDI와 상호작용하는 잔기가 101번째 Valine이라는 것을 찾아내었고 이 부위를 특이적으로 식별하는 활성 부위가 된다는 것을 밝혔으며 이 위치에 돌연변이를 주어서 Ero1α-PDI 상호작용을 파괴하여, Ero1α의 산화 효소 활성을 감소시켰다. Ero1α의 Val101을 돌연변이로 얻은 HeLa 세포 또한 성장이 느려지고, 전이와 침투 능력이 감소하였으며 마우스 피하가 종양으로 변화하는 능력도 감소하였다. 이 연구는 처음으로 단백질 산화 접힘과 자궁경부암의 관계를 밝혀내면서 그 분자 메커니즘을 제시하였다. 여러 가지 암에서 Ero1α와 PDI가 균일하게 높게 발현되는 것에 기초하여, 개념상으로 Ero1α와 PDI의 상호작용을 타깃으로 하는 약물이 종양 성장과 암의 발생을 억제하는 새로운 전략이 될 수 있음을 증명해 주었다. 중국과학원 원사인 왕지진(王志珍) 팀의 부연구원인 왕래(王磊)가 논문의 교신 저자이며, 박사과정 장의이 학생이 제1저자이다. 이 연구는 생물물리연구소의 위 연구원, 온주의과대학 제1부속병원 위도도 연구원 및 온주의과대학 제1부속병원 려빈 교수의 지원과 국가중점연구개발계획, 국가자연과학기금 및 중국과학원청년혁신촉진회의 지원으로 이루어졌다. 관련연구자: 왕래(王磊) 관련기관: National Laboratory of Biomacromolecules, CAS Center for Excellence in Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences 본문키워드(한글): 자궁경부암, 단백질 타깃, 약물 본문키워드(영문): cervical cancer, protein target, drug 국가: 중국 원문출판일: 2019-03-18 |