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유비퀴틴이 일으키는 proteasome의 구조 변화 및 기질 식별 메커니즘

Structural snapshots of 26S proteasome reveal tetraubiquitin-induced conformations

지난 2019년 2월 18일, 국제 학술지 Molecular Cell 온라인판에는 중국과학원 생물화학및세포생물학연구소의 국가단백질과학센터 (상해) 총요 연구팀의 최신 연구성과인 “Structural snapshots of 26S proteasome reveal tetraubiquitin-induced conformations” 제목의 논문이 실렸다. 해당 연구는 일련의 proteasome이 K48-Ub4 유비퀴틴 사슬의 존재하에서 원자 수준의 분해능을 가진 냉동 전자현미경 구조를 해석했다. 이로써 처음으로 proteasome과 K48-Ub4 유비퀴틴 사슬 결합의 3차원 구조를 얻었으며, 유비퀴틴 사슬이 조절 proteasome를 식별하고 기질을 유비퀴틴화 반응 후에 기질을 분해하는 분자 메커니즘을 밝히고, 신체조건 아래에서 proteasome이 유비퀴틴화된 기질을 어떻게 분해하는지를 밝히기 위한 중요한 구조적 기초를 제공하였다고 평가된다.

유비퀴틴-proteasome 시스템은 진핵세포 내의 다양한 생물학적 과정에 참여하고 조절하는 역할을 한다. 그 기능의 이상은 암 및 신경 퇴행성 질병, 자가면역 질환 등 사람의 중요한 질병과 밀접한 관련이 있다. 26S proteasome은 유비퀴틴화된 기질을 분해함으로써 진핵세포의 프로테옴을 조절한다. 길이가 4개 및 그 이상인 Lys48 (K48) 연결의 유비퀴틴 사슬은 생리 조건 아래에서 주요한 타깃 신호이다. 따라서, K48 연결의 다중 유비퀴틴 사슬과 proteasome이 형성하는 복합체의 3차 구조를 해석하여 더 깊이 있게 유비퀴틴 사슬 결합이 proteasome의 구조 변화를 일으키면서 기질을 분해하는 분자 메커니즘을 이해할 수 있도록 중요한 정보를 제공하였다. 그러나 proteasome은 유비퀴틴 사슬의 여러 위치 및 proteasome 자신의 동적 특성으로 인해서 초기 단계에서 proteasome을 식별하고 다수의 유비퀴틴 사슬들과의 결합 상태를 포획하는 데 있어서 큰 도전이 된다. 유비퀴틴 사슬 결합이 일으키는 proteasome 기질 분해의 분자 메커니즘이 밝혀져야 한다.

총요 연구팀은 국가단백질과학센터 (상해)의 첨단 냉동 전자현미경 시설을 이용하여 K48-Ub4 유비퀴틴 사슬이 일으키는 proteasome의 새로운 형상의 냉동 현미경 구조를 분석하고, 그 가운데 3개의 구조는 원자단위의 분해능으로 해석할 수 있게 되었다. 기능 연구는 K48-Ub4와 유비퀴틴 구조 부분의 shuttle 유비퀴틴 수용체 Rad23 및 탈유비퀴틴화 효소 Ubp6가 동시에 Rpn1을 점령하였다. 이를 통해 새로운 유비퀴틴 전달 메커니즘을 밝혀냈다. 그 외에도, 연구는 19S 조절입자가 유비퀴틴 사슬을 식별하고 결합하는 것을 보여주었고, 유도된 구조의 변화가 Rpn6-a2 서브유닛을 20S 핵심입자로 전달하는 것을 보여줌으로써, 최종으로 원거리 조절 메커니즘을 밝혔다.

요약하면 해당 연구는 K48-Ub4 유비퀴틴 사슬이 proteasome의 구조를 변화시키는 작용을 밝혀내고 유비퀴틴 사슬과 proteasome의 독특한 결합 방식을 발견하여, 새로운 유비퀴틴 전달 메커니즘을 밝혔고, 유비퀴틴 사슬 결합이 proteasome의 기질 분해를 유발하는 조절 메커니즘을 밝혔다. Proteasome이 유비퀴틴화된 기질을 분해하는 능력이 결여되었을 때 그 결과로 질병을 일으키는 것을 치료하기 위해 이론적 기초를 제공하였다고 할 수 있다.

관련연구자: 총요

관련기관: 중국과학원 생물화학및세포생물학연구소의 국가단백질과학센터 (상해)

본문키워드(한글): 단백질체 효소, 유비퀴틴, 질병

본문키워드(영문): proteasome, ubiquitin, disease

국가: 중국

원문 출판일: 2019-03-18

출처: http://www.cas.cn/syky/201903/t20190318_46 85596.shtml