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암 치료에 유망한 분자 표적의 3D 구조

Scientists decipher 3D structure of a promising molecular target for cancer treatment

이 발견은 암 치료법을 개발하고 콜레스테롤을 조절하는데 큰 진전이 될 수 있을 것이다.

ACLY (ATP-citrate lyase)는 여러 종류의 암에서 과다 발현되는 대사의 구성요소로, 암세포 증식과 다른 세포 과정에서 중요한 역할을 한다. 이번에 밝혀진 사람 ACLY의 전체 3D 구조는 환자들에서 효과적인 분자 표적 요법을 만들기 위해 그 효소를 더 잘 이해하는데 첫걸음이 될 것이다.

ACLY는 암세포에서 지방산 합성을 포함하여, 세포의 많은 과정을 제어하는 대사 효소이다. 이 효소를 억제함으로써, 암의 성장을 제어할 수 있기를 바라고 있다. 더불어, 그 효소는 콜레스테롤 생합성을 포함하는 다른 역할도 하고 있어서, 이 효소에 대한 억제제는 콜레스테롤 수준을 조절하는데도 쓸모가 있을 것이다.

올해 초 고 콜레스테롤을 가진 환자의 치료를 위한 경구 요법제인 bempedoic acid를 위한 임상3상시험의 결과가 발표되었다. 1세대 ACLY 억제제인 그 약물이 저밀도 콜레스테롤 (LDL)을 감소시키는 것으로 나타났다.

ACLY는 여러 암에서 과다 발현되는 것이 알려졌고, ACLY를 끄면, 암세포가 자라고 분열하는 것을 멈추는 것으로 밝혀졌다. ACLY의 복잡한 분자 구조에 대한 지식은 억제하기 위해서 집중할 곳을 알려주어, 표적화 약물 개발을 위한 길을 닦아줄 것이다.

저온 전자현미경 결과로 ACLY의 효과적인 억제를 위한 예측하지 못했던 기전이 밝혀졌다. 연구자들은 억제제가 결합하기 위해서 효소의 구조가 크게 변해야 한다는 것을 알아냈다. 그러면 이 구조 변화가 간접적으로 기질이 ACLY에 결합하는 것을 억제해서, 효소가 제대로 작용하지 못하게 한다. 이 새로운 ACLY 억제 기전은 암과 대사 질환을 치료하는 약물을 개발하는데 더 나은 접근법을 제시할 수 있을 것이다.

관련연구자: Liang Tong

관련기관: Columbia University

본문키워드(한글): 암, 단백질 구조, 대사효소, 저온 전자현미경, 구조, 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질, 대사 질환, 표적, 약물 개발, 억제제, 기질, 벰퍼도익산

본문키워드(영문): cancer, protein structure, ACLY (ATP-citrate lyase), cryogenic electron microscopy (cryo-EM), structure, cholesterol, low-density lipoprotein (LDL), metabolic disorders, target, drug development, inhibition, substrates, bempedoic acid

국가: 미국

원문출판일: 2019-04-03

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190403135038.htm