타미플루 (오셀타미비르), 현재까지 근거로 본 안전성은?

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타미플루 (오셀타미비르), 현재까지 근거로 본 안전성은?

이재갑 교수 (한림대학교 강남성심병원 감염내과)




2018년 12월 인플루엔자 진단 후 타미플루를 처방받은 13세 중학생이 12층에서 추락해 사망하는 사건이 발생하면서 타미플루의 신경학적 부작용 (Neuropsychiatric Adverse Events, NPAE)에 대한 논란이 확산되었다.


인플루엔자 치료 중에 발생한 NPAE 사례는 2005~2007년에 일본의 10~16세 인플루엔자 환자 중 오셀타미비르를 복용하던 청소년들이 환각과 환청을 경험하고, 일부 청소년들이 차가 다니는 도로에 뛰어들거나 아파트에서 뛰어내려 사망하는 사건이 발생하면서 세상에 처음 알려졌다. 특히 이러한 증상은 발열이 시작된 이후 주로 48시간 이내에 발생하였다. 이 당시 일본 후생성은 10~16세 청소년에게서의 오셀타미비르 사용을 중지하고 NPAE의 발생과 오셀타미비르의 연관성에 대하여 조사를 시작하였다.


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일본에서 발생한 사건 이후, 일본과 미국을 비롯한 여러 국가에서 오셀타미비르가 NPAE를 유발하는지에 대한 연구들이 진행되었다. 일본에서 진행된 연구에서는 인플루엔자 감염 후 오셀타미비르 복용군과 비복용군의 NPAE 발생 빈도를 조사해 보았는데, 양쪽 그룹에서 별다른 차이가 없었다. 일본의 후생성은 공식적으로 타미플루와 신경 이상 증상에 의한 이상 행동은 인과관계가 없다고 발표하였으며, 연구결과를 종합하여 2018~2019년 인플루엔자 유행시기에는 10세 이상 소아∙청소년에게 오셀타미비르 투약을 보류하였던 이전의 행정조치를 취소하고 투약이 가능하도록 하였다.


2007년부터 2010년까지 시장발매 후 조사 (post-marketing surveillance)를 분석한 미국에서의 연구에서는 7,798명의 오셀타미비르 복용 그룹과 10,411명의 비복용그룹을 비교하였을 때 NPAE 발생 빈도에는 차이가 없었다. 또 다른 미국의 연구도 2009년부터 2013년까지 소아 환자 (0~18세) 총 21,407명의 자살 관련 사고에서 인플루엔자 감염자 중 251명이 오셀타미비르를 복용하였으며, 162명은 복용하지 않은 것으로 나타나 오셀타미비르와 자살의 연관성은 없다고 발표하였다.


인플루엔자에 감염되었을 때 초기 고열이 동반될 수 있고 뇌염이나 뇌수막염과 같은 신경계 합병증이 발생할 수 있으며 심하지 않더라도 경미한 뇌증 (encephalopathy)도 흔하게 발생한다고 알려져 있다. 이러한 신경계 증상은 특히 10세 미만의 아이들에서 제일 흔하게 나타나고 10~20세의 청소년기에서 두 번째로 많이 나타나는데 실제 사망까지 이르는 경우가 10~16세에 몰려 있는 것은 청소년기의 활동성과 관련이 깊은 것으로 분석하고 있다. 많은 연구자들은 인플루엔자에 의한 뇌증이나 신경 합병증에서도 환각이나 섬망, 이상행동이 발생할 수 있기 때문에 일본이나 우리나라에서 발생한 사건을 오셀타미비르에 의한 것으로 단정하기는 어렵다고 하였다.


우리나라에는 인플루엔자 치료를 위하여 뉴라미다제 억제제인 오셀타미비르 (경구), 자나미비르 (흡입제), 페라미비르 (정맥주사제)가 허가되어 출시되어 있다. 예전에 사용하던 아만타딘과 리만타딘은 현재 유행하고 있는 인플루엔자 바이러스가 내성을 가지고 있어서 사용을 권고하지 않는다.


인플루엔자에서의 항바이러스 치료는 고위험군에서 합병증의 빈도를 낮추고, 입원과 중환자의 발생을 줄일 수 있다. 2012년 신종인플루엔자 사업단이 작성하였고 대한감염학회, 대한화학요법학회, 대한소아감염학회의 승인을 받은 계절 인플루엔자의 항바이러스제 사용지침에서는 다음과 같은 경우에 항바이러스제를 사용하도록 권고하였다.


첫째, 소아와 노인, 만성질환자, 임산부 등 고위험군에서 항바이러스제를 적극적으로 사용하도록 하고 있다. 둘째, 고위험군이 아니더라도 인플루엔자로 인하여 입원할 정도의 중증환자 또는 합병증이 발생한 환자, 임상 경과가 악화되고 있는 환자에게서는 항바이러스제를 사용하도록 권장하고 있다. 고위험군이 아닌 외래에서 치료가 가능한 환자에게서도 증상이 시작된 후 48시간 이내 항바이러스제가 투여된 경우 발열을 포함한 증상 완화까지의 시간이 단축되었다고 임상연구에서 확인되었다. 고위험군이 아닌 환자에서의 투약은 진료의사가 환자의 상태에 따라 약물의 치료 효과와 이상 반응의 장단점을 설명 후, 투약 여부를 결정하도록 하였다.


■ 인플루엔자에서의 항바이러스제 치료 권고 대상


•인플루엔자가 실험실적으로 확진되거나, 유행 기간 중 임상적으로 인플루엔자가 강력히 의심되는 환자로 다음 중 한 가지 이상 해당되는 경우 항바이러스제 투여 대상이 된다 (IA).

- 인플루엔자로 입원한 환자

- 중증 인플루엔자이거나 합병증을 동반하고 있는 환자

- 임상 경과가 악화되어 가는 환자

- 중증으로 진행하거나 합병증 발생의 위험이 높은 고위험군 환자

 (1) 2세 미만 소아, 65세 이상 노인

 (2) 만성호흡기질환자, 심혈관질환자 (단순 고혈압 제외), 만성신장질환자, 만성간질환자, 대사질환자, 이상혈색소증환자, 신경계질환자 (신경근육질환, 간질, 뇌졸중, 뇌성마비 등), 악성종양환자

 (3) 면역억제제를 복용 중이거나 HIV 감염인과 같은 면역저하자

 (4) 임신부, 출산 2주 이내인 산모

 (5) 장기간 아스피린 투여 중인 소아, 비만자, 장기요양시설 거주자

•고위험군이 아닌 외래환자라도 증상 발생 48시간 이내 항바이러스제 투여가 가능한 경우 질병 기간 단축과 증상 완화를 목적으로 항바이러스제를 투여할 수 있다 (IB).


■ 항바이러스제의 종류에 따른 이상 반응과 주의 사항


•Oseltamivir 투여 시 가장 빈번하게 관찰되는 이상 반응은 구역과 구토이며 이상행동의 발생 여부도 잘 관찰해야 한다 (IIA).

•Zanamivir의 주요한 이상 반응은 기관지 수축으로, 만성호흡기질환을 가지고 있는 환자는 가능한 zanamivir 흡입제 이외 다른 항바이러스제를 우선 선택하고 불가피한 경우에는 투여 전 흡입용 기관지 확장제를 사용한다 (IIA).

•Peramivir의 주요한 이상 반응은 설사, 호중구 감소, 단백뇨이며, neuraminidase 억제제에 알레르기를 보인 환자에게 투여 시 주의한다 (IIA).

•Amantadine을 간질이나 경련 소인이 있는 환자, 섬망이나 자살 경향이 있는 환자, 심혈관계질환자, 치료받지 않은 급성 협우각형 녹내장 환자 등에게 투여 시 주의를 요하며 항콜린제, 레보도파 (levodopa), QT 간격을 연장시키는 약물과 병용 투여는 피해야 한다 (IIA).


인플루엔자에 감염된 환자를 진료할 때 신경 이상 부작용에 대한 주의를 충분히 기울이면서 항바이러스제를 사용하는 치료도 계속 수행되어야 할 필요가 있다. 특히, 영유아를 포함한 10세 이상의 청소년들에게 항바이러스 치료의 장단점과 효과, 발생할 수 있는 부작용에 대해 충분히 설명하고, 인플루엔자 증상이 시작된 초기에 발생할 수 있는 신경 이상 반응에 대해 의료진과 환자 부모 모두 관심을 가지고 적극적으로 모니터링을 한다면 인플루엔자를 안전하게 치료할 수 있을 것이다.


참고문헌


[1] Mizuguchi M. Influenza encephalopathy and related neuropsychiatric syndromes. Influenza Other Respir Viruses. 2013 Nov;7 Suppl 3:67-71. doi: 10.1111/irv.12177.


[2] Toovey S, Prinssen EP, Rayner CR, Thakrar BT, Dutkowski R, Koerner A, Chu T, Sirzen-Zelenskaya A, Britschgi M, Bansod S, Donner B. Post-marketing assessment of neuropsychiatric adverse events in influenza patients treated with oseltamivir: an updated review. Adv Ther. 2012 Oct;29(10):826-48. doi: 10.1007/s12325-012-0050-8.


[3] Harrington R, Adimadhyam S, Lee TA, Schumock GT, Antoon JW. The Relationship Between Oseltamivir and Suicide in Pediatric Patients. Ann Fam Med. 2018 Mar;16(2):145-8. doi: 10.1370/afm.2183.


[4] 감염병관리분과위원회. 인플루엔자에서 신경이상증상(Neuropsychiatric Adverse Events)에 대한 대한의사협회 의견서. 서울: 대한의사협회; 2019.


[5] Choi WS, Lee J, Lee HY, Baek JH, Kim YK, Kee SY, Jeong HW, Kim YK, Song JY, Wie SH, Lee JS, Transgovernmental Enterprise for Pandemic Influenza in Korea. Clinical Practice Guideline for Antiviral Treatment and Chemoprophylaxis of Seasonal Influenza. Infect Chemother. 2012 Aug;44(4):233-49. doi:10.3947/ic.2012.44.4.233.


※ 본 기고문은 저자 개인의 의견이므로 한국보건의료연구원의 공식 입장과 다를 수 있습니다.



출처: https://hineca.kr/1903