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COVID-19 유행 및 연구  동향

문성실 박사 (더나은사회실험포럼, 재미한인연구자 Labsoonimom@gmail.com)

요약문

2019 코로나바이러스 감염증(COVID-19, 코로나 19)은 2019년 12월 중국에서 시작되어 전 세계로 전파되었으며, WHO에서는 전염병 대응의 최고 수준인 팬데믹(pandemic)을 선언하였다. COVID-19의 원인 병원체는 과거 인류가 겪었던 중증호흡기증후군-코로나바이러스(SARS-CoV)와 유사한 SARS-CoV-2임이 밝혀졌고, 이는 감염자의 비말과 접촉면을 통해 쉽게 전파되어 성별, 나이, 인종, 국가와 관계없이 전 세계 누구에게나 공포의 대상이 되었다. COVID-19의 출현과 그에 대한 전 세계의 방역과 동시에 원인 병원체를 찾는 과정, 병원체의 감염 기작, 임상 증상으로 본 병원체의 특징 등의 수많은 연구 논문이 계속 발표되고 있다. 본 동향 리포트는 현재까지 발표된 논문을 토대로 SARS-CoV의 병인론과 COVID-19의 역학, 임상 증상, 예방법과 치료법에 대해 정리해 보았다.

KeyWords: 신종코로나바이러스, SARS-CoV-2, 2019-nCoV, COVID-2019, 코로나19

목차 

1. 서론

2. 본론

2.1. 신종 바이러스의 출현

2.1.1 신종 폐렴의 발단

2.1.2 신종 바이러스의 명명법

2.2. SARS-CoV-2의 병인론

2.2.1 SARS-CoV-2의 계통학적 특성

2.2.2 SARS-CoV-2의 생활사 및 구조적 특성

2.2.3 ACE2 수용체와 S 단백질 활성화 효소

2.2.4 SARS-CoV-3의 중간숙주

2.3. 역학(Epidemiology)

2.3.1 COVID-19 전 세계 발행 현황

2.3.2 유전체 역학(Genome epidemiology)

2.4. 임상 양상

2.4.1 COVID-19의 일반적 임상 양상

2.4.2 소아, 청소년 환자

2.4.3 임산부 감염

2.5. 진단법

2.5.1 분자적 진단법

2.5.2 혈청학적 진단법

2.6. 전염경로

2.7. 예방법 및 치료법 연구

2.7.1 일반적인 예방법

2.7.2 백신 개발

2.7.3 치료제

2.7.4 동물모델

3. 결론

4. 참고문헌

* 감수: 김인중 박사(미국 수의병리 전문의), 남재환 교수(가톨릭대), 기현균 교수(건국대)

* Disclaimer: 본 리포트는 발간된 논문, 리포트, 기사 등의 공식발표에 근거한 것이며, 저자의 소속기관과는 무관함.

1. 서론

세계 보건기구(WHO)에 따르면 신종 바이러스성 질병은 끊임없이 출현해 전 세계 공중보건을 심각하게 위협하고 있다. 지난 20년 동안 인류는 중증호흡기증후군을 일으키는 SARS-CoV (Severe acute respiratory syndrome-Coronavirus) (2002-2003)와 H1N1 신종 인플루엔자(2009)와 같은 바이러스성 전염병을 경험했다. 최근 2012년과 2015년에는 중동호흡기증후군(Middle East respiratory syndrome; MERS)을 일으키는 MERS Coronavirus의 지역적 유행(epidemic)을 사우디아라비아와 한국에서 경험했다.

2019년 12월 31일 중국 후베이성 우한에서 원인을 알 수 없는 호흡기 폐렴 사례가 WHO에 처음 보고되었다. 우한의 수산시장에서 시작되어 사람과 사람 사이의 전파를 통해 지역사회 감염(epidemic)을 넘어 전 세계로 급속히 퍼져나간(pandemic) 이 바이러스는 코로나바이러스 중 하나이며, 기존의 알려진 SARS 코로나바이러스와는 유전적으로 상이한 신종임이 밝혀졌다. WHO는 3월 11일 현재, 한국을 포함하여 100개 이상의 국가에서 유행하고 있는 2019년형 코로나바이러스감염증(Coronavirus Disease 2019;COVID-19)을 세계적 대유행(Pandemic)으로 선포하였다.

팬데믹은 ‘전 세계적으로 모든 사람에게 쉽게 퍼지는 새로운 병원체의 발생’이라는 정의이며, COVID-19는 ‘코로나바이러스’로는 처음으로 일으키는 팬데믹 전염병이 되었다. 지난 세기 동안 선포된 4번의 팬데믹은 모두 인플루엔자로 인한 유행이었으며 (1), 현재 WHO와 미국 CDC의 팬데믹에 대한 연구와 가이드라인은 과거 인플루엔자의 경험을 기반으로 하고 있다. 각국의 의료진과 방역 당국은 COVID-19 환자의 치료와 방역에 온 힘을 다해 맞서고 있으며, 과학자들은 이 새로운 코로나바이러스인 SARS-CoV-2의 감염 메커니즘, 새로운 진단법, 질병의 임상 증상과 예방 및 치료 전략에 대해 밤낮없이 연구하고 있으나, 바이러스의 전염은 아시아 지역을 넘어 유럽과 미국으로 더 빠르게 확산하고 있다.

2. 본론

2.1. 신종 바이러스의 출현

2.1.1 신종 폐렴의 발단

2019년 12월 31일 중국 정부는 후베이성 우한시의 후한 수산시장에서 원인이 명확히 밝혀지지 않은 전염성 폐렴이 다수의 환자에게 발생하였음을 WHO에 보고하였다. 이 폐렴환자들은 고열, 마른기침, 피로와 종종 소화기관의 통증을 주요 증세로 보였다. 이 전염성 폐렴은 11월쯤 발생한 것으로 예측되었다. 2019년 12월 1일 수산시장과 연관이 없는 첫 환자가 확인되었고, 12월 10일 수산시장과 관련된 환자가 발생했으며, 약 66%의 수산시장 상인들이 연관된 것이 밝혀졌다. 후베이성 보건부는 2020년 1월 1일 수산시장을 폐쇄하고 역학조사에 들어갔다 (Table 1) (2). 전염병의 경우 원인체를 찾아내는 일반적인 과정은 다음과 같다. 환자의 검체를 유사소견을 일으킬 수 있는 원인체를 검출할 수 있는 유전자 증폭검출법(PCR)으로 우선 검사하고, 병변이 나타난 조직을 생검해 조직검사를 통해 원인체를 병리 전문의가 추정한다. 여기서 원인이 발견되지 않으면, 전자현미경으로 관찰해 원인체의 형태를 파악한다. 이때, 바이러스마다 가지고 있는 고유한 형태와 크기를 통해서 원인 바이러스의 계통을 유추해 볼 수 있다. 환자의 검체에서 추출한 유전자는 유추된 바이러스 계통을 검출할 수 있는 Universal Primers를 사용하거나 차세대 염기서열분석법(Next generation sequence, NGS)을 통해 상동성이 높은 바이러스를 찾아내어 신종인지 아니면 과거에 밝혀진 종의 아종인지를 구분할 수 있게 된다. 이 신종 바이러스의 경우, 우한보건국에서 코로나바이러스라고 발표하였으며, 유전자는 기존의 호흡기 감염을 일으키는 코로나바이러스의 종류인 SARS-CoV나 MERS-CoV가 아닌 새로운 종임을 2020년 1월 7일에 밝혔다 (3).

Table 1. Chronological list of COVID-19 global outbreak.

nCoV: novel coronavirus (COVID-19), WHO: the World Health Organization

2.1.2 신종 바이러스 명명법

중국 보건 당국이 1월 7일이 바이러스의 전체 염기서열을 공개한 후, 이 신종바이러스는 우한바이러스(Wuhan virus) 혹은 우한 폐렴 등으로 불렀으나 1월 13일 WHO에서는 “2019-Novel Coronavirus (2019-nCoV)”라고 명명하고 사용하기 시작했다. MERS-CoV 처럼 WRS-CoV 등으로 명명될 것이라는 많은 과학자들의 예상을 깨고 WHO가 이러한 명명을 한 이유는 2015년 신종 전염병 명명법에 대한 가이드라인 (4) 을 제정하면서, 그 조건에 맞지 않는 ‘우한’ 이라는 지역 이름을 지양하기 위한 긴급조치였다 (5). 새로운 명명법은 질병의 이름이 없는 신종감염병에 해당하며, 지리적 위치, 사람 이름, 음식이나 생물의 종, 문화, 인구, 산업 또는 직업이 들어가는 단어를 피해야 하며 과도한 공포를 유도하는 단어도 배제하는 것을 원칙으로 한다. 2월 11일 WHO에서는 2019-nCoV의 새로운 이름으로 “Coronavirus Disease (COVID)-2019”로 명명하고 한국 질병관리본부에서는 “코로나 19”로 각각 명명하였다.

이와 비슷한 시기에 국제바이러스 분류위원회(International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV)의 코로나바이러스 연구 그룹에서는 COVID-19의 바이러스 이름은 SARS-CoV와 관련되었다는 의미로 “SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus)”라는 명명에 대한 논문을 발표한다 (6). ICTV에 따르면, 신종 전염병의 경우 WHO가 첫 번째, 전문가 그룹이 두 번째, 바이러스인 경우 ICTV가 순차적으로 명명에 대한 책임을 갖는다. 과거 MERS의 경우는 바이러스이름이 먼저 명명되었고, SARS는 감염병이 먼저 명명됨에 따라 바이러스의 감염병과 계통학적 이름이 통일되는 경향이 있었으나, COVID-19의 경우는 감염병을 나타내는 것으로, SARS-CoV-2는 바이러스 이름을 나타내는 것으로 각각 분리되어 명명되었다1* (Figure 1).

1*본 보고서는 감염병의 증상을 지칭할 때는 COVID-19로 바이러스 이름을 지칭할 때는 SARS-CoV-2를 사용한다.

Figure 1. History of coronavirus naming during the three zoonotic outbreaks in relation to virus taxonomy and disease

(출처: The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus; classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2, modified by Moon)

2.2. SARS-CoV-2의 병인론

2.2.1 SARS-CoV-2의 계통학적 특성

코로나바이러스는 외피에 Spike (S) 단백질이 전자 현미경 상에서 왕관 모양을 띄는 특징이 있는 양성 단일 가닥(+ssRNA) 바이러스로 60-140nm의 크기의 원형 혹은 타원형 바이러스이다 (Figure 2c). 코로나비리데(Coronavirida)의 하위군은 Orthocoronavirinae로 이는 alphaCoV, betaCoV, deltaCoV와 gammaCoV의 4가지 속으로 분류된다 (Table 2). 그 중 alphCoV와 betaCoV만 포유동물에 감염되며, deltaCoV와 gammaCoV는 조류와 일부 포유동물에 감염된다. 이러한 코로나바이러스는 소, 낙타, 고양이, 쥐, 박쥐를 포함한 다른 동물 종에서 호흡기, 장, 간 및 신경계 질환을 유발할 수 있으며, 지금까지 인간을 감염시킬 수 있는 코로나바이러스(HCoV)는 7종류에 달한다. 일반적인 호흡기 감염을 일으키는 alphaCoV는 HCoV-229E, HCoV-NL63 이며, betaCoV는 HCoV-OC43과 HCoV-HKU1가 이에 속하며 감기와 같은 상부 호흡기 감염 및 소화기 질환을 유도하기도 한다 (Figure 2a).

(출처: The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus; classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2, modified by Moon)

Figure 2. The genomic structure and phylogenetic tree of coronaviruses.

A. The phylogenetic tree of representative CoVs, with SARS-CoV-2 (novel coronavirus 2019, 2019-nCoV) highlighted in red.

B. The genome structure of SARS-CoV-2. Structural pro-teins: S(Spike), E (envelope), M (membrane), N (nucleocapsid).

C. Illustration of SARS-CoV-2 particle by CDC. (modified by Moon)

HKU, coronavirus identified by Hong Kong University; HCoV, human coronavirus; IBV, infectious bronchitis virus; MHV, murine hepatitis virus; TGEV, transmissible gastroenteritis virus

betaCoV에 속하는 SARS-CoV (B lineage)와 MERS-CoV (C lineage)는 급성 호흡기 증상을 특징으로 하는 심각한 호흡기 전염병을 유발한다. SARS-CoV 및 MERS-CoV와 관련한 사망률은 각각 최대 10%와 35%이다 (Figure 3). COVID-19 발생 초기 우한의 비정형 폐렴 환자로부터 분리된 유전체 서열은 bat SARS-like-CoVZXC21과 뉴클레오타이드 상동성이 89%, SARS-CoV와의 상동성은 82%인 것으로 분석되었으며, 같은 betaCoV에 속하는 것으로 밝혀져, SARS-CoV-2로 명명되었다 (Figure 2a) (7).

Figure 3. Comparison of infection and death cases of COVID-19, SARS and MERS (illustrated by Moon)

2.2.2 SARS-CoV-2 의 생활사 및 구조적 특징

SARS-CoV-2의 유전체는 9,860개의 아미노산을 암호화하는 29,891개의 뉴클레오타이드의 + ssRNA로서 양쪽 끝이 5'-capping structure 및 3'-poly-A tail로 구성된다. Spike (S) 단백질의 S1 부분의 Receptor binding domain (RBD) 과 숙주 세포의 ACE2와 결합해 숙주 세포의 세포질 내로 들어간다 (Figure 4). 세포질로 들어온 바이러스는 pp1a와 pp1ab라는 단백질을 생산해 replicase를 만들어내며, 비구조단백질들은 replicase-transcriptase complex를 형성해 바이러스의 RNA를 복제한다. 세포질에서 합성된 단백질은 소포체-골지 전달과정을 통해 복제된 RNA와 결합해 세포 밖으로 배출된다. SARS-CoV2의 유전체는 4가지의 구조 단백질을 코딩하고 있다. S 단백질은 숙주 세포의 수용체와 특이적인 결합을 하고, Nucleoprotein (N) 단백질은 RNA 게놈과 결합하여 nucleocapsid를 만들고, membrane (M) 단백질은 membrane과 capsid 사이를 이어주며, envelope (E) 단백질은 바이러스의 조립, 분출에 관여하며 외피 구성한다 (Figure 2b).

Figure 4. Life cycle of SARS-CoV-2 (illustrated by Moon)

코로나바이러스의 병원성은 바이러스가 품고 있는 단백질의 기능과 관련이 있다. 코로나바이러스의 NSP3가 숙주에 선천성 면역반응을 차단하거나, E 단백질이 바이러스의 조립 및 방출을 촉진 하기 때문에 병원성에 있어서 중요한 역할을 한다. S 단백질은 S1/ S2의 결합체인데, S2의 경우 세포질을 관통하는 단백질로 염기서열이 보존되며, S1의 경우 homotrimers 형태로 바이러스 표면에 존재해 숙수 세포의 수용체와 결합하는 중요한 역할을 한다. 치료제가 없는 현재, 프로테아제나 억제제, 중합 효소 억제제, S2 단백질 저해제 등으로 임상 치료를 진행하거나 새로운 치료제 개발의 타겟으로 의미가 있을 것으로 보여진다.

2.2.3 ACE2 수용체와 S 단백질 활성화 효소

연구진들은 SARS-CoV-2의 유전체 서열을 분석한 결과, 박쥐의 코로나 바이러스(RaTG13)와 96.3%의 상동성을 가졌으며, S 단백질을 코딩하는 부분은 SARS-CoV와는 73%, RaTG13와는 93.1% 의 상동성을 보이는 것으로 박쥐에서 유래된 바이러스임을 밝혔다. 또한, 바이러스가 숙주 세포와 결합하는 부분은 SARS-CoV와 같은 ACE2 (Angiotensin-converting enzyme 2)임을 밝혀냈으며, 사람, 박쥐, 사향고양이, 돼지, 마우스의 ACE2 발현을 시킨 HeLa 세포에 SARS-CoV-2 를 감염시킨 결과, 마우스를 제외한 모든 ACE2 발현 HeLa 세포에서 바이러스가 증식되는 것을 관찰하였다 (8).

중국 연구진에 의해 SARS-CoV-2의 유전체가 공개된 이래 미국 텍사스 오스틴대와 미국 NIAID 공동 연구팀은 바이러스의 염기서열을 기반으로 S 단백질을 생산해 Cryo-electron microscopy (Cryo-EM)으로 구조를 분석하였다 (9). SARS-CoV-2의 S 단백질은 SARS-CoV의 S 단백질보다 인간 세포의 ACE2에 10-20배 더 잘 결합하는 것을 발견했으며, 이는 SARS-CoV-2가 사람들 사이에서 더 빠르고 광범위하게 전염되는 현상을 어느 정도 설명한다고 이야기한다. 두 바이러스의 S 단백질 서열과 구조가 유사함에도 SARS-CoV의 특이 항체가 SARS-CoV-2와 결합하지 않는다. 이는 앞으로 백신 및 항체를 기반으로 한 치료 전략에 있어서도 SARS-CoV-2에 특이적인 연구를 해야 함을 시사한다. 최근 중국 웨스트레이크 연구소와 청화대 연구진은 ACE2-B0AT1 (중성아미노산 수송체)와 SARS-CoV-2 혹은 SARS-CoV의 RBD와 결합하는 인터페이스를 Cryo-EM을 통해 분석하였다 (10). ACE2-B0AT1 결합체는 heterodimers의 dimer 구조이며, ACE2의 homo-dimerization의 Collectrin-like domain (CLD)와 함께 구조를 이룬다. RBD는 주로 극성 잔기(polar residues)를 통해 ACE2의 세포 밖의 peptidase domain(PD)에 의해 인식된다. 이 연구는 SARS-CoV-2의 감염에 대해 아미노산 레벨까지 설명할 수 있는 유의한 연구로 보인다.

ACE2와 S 단백질의 결합을 위해서는 퓨린(furin)이라는 효소에 의해 S 단백질의 S1과 S2 부분이 활성화된다는 보고가 있다 (11). 퓨린은 세린 프로테아제 중의 하나로 주로 폐, 간, 소장에 존재하며, SARS-CoV의 경우는 퓨린에 의한 활성이 일어나지 않는다. 그러나, “TMPRSS2”라는 세린 프로테아제는 SARS-CoV를 활성시키는 역할을 하며, SARS-CoV-2의 활성에도 역할을 하는 것을 in vitro 실험을 통해 밝혀내었다 (12).

종합해 보자면, SARS-CoV-2의 S 단백질은 숙주에 침입하기 위해 프로테아제로 인한 활성화 과정이 필요하며, 활성화된 S 단백질이 숙주세포의 ACE2 부위와 결합해 세포 안으로 침입하는 과정이 이루어지며 SARS보다 10-20배의 ACE2와의 친화도가 높은 이유가 퓨린 때문일 것이라는 가설이 있다. 또한, 퓨린/ TMPRSS2 같은 세린 프로테아제에 대한 억제제가 COVID-19의 치료제로 사용될 수 있을지 지켜볼 필요가 있다.

2.2.4 SARS-CoV-2의 중간숙주

SARS-CoV는 ‘박쥐-사향고양이-인간’으로, MERS-CoV는 ‘박쥐-낙타-인간’으로의 종간 장벽을 넘어(Spillover) 감염되는 인수 공동전염병으로 알려졌다. SARS-CoV-2 또한 신종 인수공통전염병으로 예상되며 유전자 분석 결과 96%의 유전자가 박쥐의 코로나 바이러스와 유사함(상동성)을 밝혀냈다 (8). SARS-CoV-2의 전체 유전체 서열이 밝혀진 1월 말 바이러스연구자들의 토론 사이트인 “Virological.org” 사이트에는 흥미로운 연구가 게재되었다. 연구자들은 S 단백질의 RBD의 아미노산 서열이 말레이천산갑의 코로나바이러스(PRJNA573298 18)와 97%의 상동성을 보이는 것을 메타지노믹 분석을 통해 찾아냈다. 그 후, 다른 연구진에 의해 중국에서 밀거래되는 천산갑의 샘플을 분석한 결과, 천산갑의 코로나바이러스는 SARS-CoV-2와는 85.5-92.4%의 상동성을 보였다 (13). 광동 지역의 천산갑 코로나바이러스의 RBD 부분의 아미노산 서열은 SARS-CoV-2와 97.4%, 박쥐 코로나바이러스(RaTG13)의 RBD와 SARS-CoV-2는 92.2%의 상동성을 보였다. 그러나, 사향고양이의 바이러스와 SARS-CoV 의 상동성이 99.8%이었던 것에 비하면, RBD의 상동성이 높다고 해서 천산갑이 박쥐와 인간의 중간숙주라고 간주하기에는 과학적 데이터가 부족하다는 연구자들의 견해가 다수이다.

2.3. 역학(Epidemiology)

2.3.1 COVID-19의 전 세계 발생 현황

2019년 12월 중국에서 시작한 COVID-19는 2020년 3월 11일 팬데믹(Pandemic)으로 선언이 되었다. 3월 12일 기준으로 118개국에서 125,288명의 확진자, 4,616명의 사망자가 보고되었다 (Figure 5). 중국이 가장 많은 80,981명이 확진되었으며, 그 뒤를 이탈리아, 이란, 한국의 순으로 확진자가 많이 보고되고 있다. 최근 이탈리아의 폭발적인 확진자 증가와 더불어 유럽 국가들의 확진자 수가 급속도로 늘어나고 있으며, 미국은 3월 12일 국가재난 사태를 선포하고 500억 달러의 재난구호기금을 투입해 급속도로 증가하고 있는 바이러스 전염을 막으며, 완화(mitigation)의 대응을 전방위적으로 진행하고 있다. 많은 보건 역학자들은 보건 인프라가 부족한 아프리카와 동남아시아 전파에 촉각을 곤두세우고 있다.

Figure 5. 전 세계 COVID-19 발생 현황 (2020.03.12 기준) (출처: WHO)

2.3.2 유전체 역학(Genome Epidemiology)

2006년, 전 세계 독감에 대한 유전자 정보를 함께 공유하고 바이러스의 유전적 변이를 유전 역학적인 관점으로 접근하는 국제 협력 기관인 “GISAID(A global initiative on sharing avian flu data)”가 만들어졌다. 공공-민간 연구기관의 협력을 통해 운영되어 온 GISAID는 그동안 구축해 온 독감의 유전역학 시스템을 기반으로 SARS-CoV-2의 지역적 확산과 유전적 변이를 시각적으로 보여주고 있다. 전 세계 연구자들은 SARS-CoV-2의 전체 유전자 서열을 Genbank와 더불어 GISAID에 공유하며, ‘Nextstrain’ 이라는 온라인 오픈소스 프로그램을 통하여 유전적으로 SARS-CoV-2가 어디서 유래되어 어디로 옮겨지고 있는지를 웹상에서 확인할 수 있다. 3월 12일 기준, 29개국에서 공유한 355개의 SARS-CoV-2 유전체 정보가 등록되어 있으며, GISAID의 SARS-CoV-2 웹페이지(https://nextstrain.org/ncov)에서 Clade, location, genotype, Sex, Age 등의 항목별로 Phylogenetic tree를 확인할 수 있고, 지도상의 전파경로까지 시각적으로 볼 수 있다. 미국의 경우는 중국 광둥성으로부터 워싱턴주로 전파되는 경로를 보였다. 한국의 경우는 중국의 후베이성, 광둥성, 베이징으로부터 유입이 된 것으로 보인다. 가장 늦게 전파가 된 것으로 알려진 남미 지역은 이탈리아와 영국으로부터, 나이지리아는 이탈리아로부터 각각 전파되었음을 유추해 볼 수 있다. 이 데이터는 중국의 유행이 시작된 초반에는 중국 주하이와 선전 지역의 가족 간 감염을 통해 ‘사람-사람’의 전염을 유추할 수 있는 기반이 되었으며, 이러한 유전체 역학은 팬데믹 상황에서 역학적 증거를 찾아내는 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 보여진다.

Figure 6. SARS-CoV-2 phylogenetic tree based on locations and global map of SARS-CoV-2 transmission.

(Courtesy, the GISAID Initiative)

2.4. COVID-19 임상 양상

2.4.1 일반적인 임상 양상

COVID-19의 가장 대표적인 임상 증상은 하부호흡기증세(마른기침), 고열과 호흡곤란이다. 72,314 명의 확진자를 분석한 중국 연구진에 따르면 약 14%는 호흡곤란(산소포화도 93% 이하, 폐침윤 24%)의 중증 케이스였으며, 5%는 호흡부전, 장기부전 및 기능장애 및 패혈성 쇼크를 보이는 치명적인 증상을 보였다 (14). 이에 반해 81%는 경증으로 폐렴을 동반하거나 비폐렴 증상을 보이는 경우였다. 연령별 분포를 보자면 10세 미만과 10-19세의 비율은 각각 1% 이며, 20-29세는 8%, 30-79세는 87%, 80세 이상은 3% 였다. 평균 사망률은 전체 2.3% 로, 70세 이상이 22.8%가 사망했으며 10세 미만의 어린이 사망은 없었다. 사망 환자들의 경우, 심혈관 환자군이 10.5%, 고혈압 환자군 6.0%, 당뇨 환자군 7.3%, 만성 호흡기 환자군 6.3%, 암 환자군 5.6%의 사망률을 보이며, 기저질환 환자의 경우 높은 사망률을 보였다. 이 연구를 비롯한 다른 중국의 연구발표에서도 전체 감염자 중 남성 환자의 비율이 높게 나왔다. 중국 환자들의 임상 증상에 대한 또 다른 논문에서도 비슷한 결과를 나타냈으며, SARS 및 MERS와 임상 증상 비교를 통해 COVID-19는 SARS와 유사한 임상적 특성을 보인다고 발표했다 (15). SARS-CoV-2의 잠복기는 평균 4일, 기초 감염 재생산지수(R0)는 2.2-2.68명이며, SARS-CoV는 평균 잠복기 4.6일, R0는 2-3명으로 유사했으며, 주요 증상인 기침, 발열, 짧은 호흡의 비율도 유사했다 (Table 3).

Table 3. Characteristic of SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV and Seasonal Influenza.

(출처: Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China/ modified by Moon)

한국의 확진자 4,212명의 역학 데이터에 따르면, 전국을 대상으로 한 데이터와 경기 지역을 대상으로 한 데이터를 구분해 분석하였다 (16). 해당 분석 결과에 따르면, 신천지 관련 대구· 경북지역의 가장 높은 비율의 양성환자 연령은 20대가 29.3%, 성별은 여성이 62%인데 반해, 경기 지역은 30대가 28.2%, 남성이 60%의 양성률을 보였다. 치사율의 경우 70대 이상이 평균 3.4%로 60대 1.1%, 60대 이하 0.2-0.6%에 비해 큰 차이를 보인다.

2.4.2 소아, 청소년 환자

고령의 기저질환자와 더불어 눈길을 끄는 것은 10대 이하의 감염률에 대한 보고이다. 위의 중국의 임상 데이터는 10대의 감염률이 1%인데 반해, 한국의 데이터는 4.8%였으며, 0-9세는 32명, 10-19세는 169명이었다. 최근 Medrxiv에 올라온 중국 선전 지역의 역학 분석 논문에 따르면 진단을 통해 확진된 환자와 그 밀접 접촉자 조사를 통해 10세 미만의 어린이들이 바이러스에 잠재적으로 노출되었으며, 다른 연령대와 동일한 감염률을 보였다고 보고했다 (17). 지금까지 어린이 확진자의 사망 보고는 없었으며, 어린이들의 경우 감염의 가능성은 어른과 비슷하지만, 중증을 나타내는 확률은 적었다. 하지만, 어린이들의 무증상 감염에 대해서도 의문을 가지고 어린이들의 면역과 더불어 전염에 있어서 어떤 역할을 하는지에 대한 보다 깊은 연구가 필요하다고 한다.

2.4.3 임신부 감염

과거 SARS 유행 시 SARS-CoV의 감염은 자연유산, 조산, 자궁내 성장 제한(intrauterine growth restriction), 기관내삽관, 중환자실 입원, 신부전 등의 증상이 동반된 경우 높은 비율로 산모 및 신생아 합병증과 관련이 있는 것으로 나타났다. 최근 중국 연구진은 9명의 COVID-19 양성인 임산부에 대한 임상 데이터를 보고했다 (18). 임산부들의 감염 증상은 비임신 성인들의 임상 증상과 유사했으며, 9명의 환자 중 중증 폐렴 증세 환자는 없었고, 임신 3기 중 COVID-19 폐렴은 신생아 및 태아 감염에 부작용을 일으키는 증거는 없다. 임산부는 면역 억제 상태로 호흡기 병원체와 폐렴에 취약할 수 있으며, 생리적 변화(횡격막 상승, 산소 소비 증가, 호흡기 점막 부종)로 인해 저산소증에 대한 위험이 있다. 이 연구의 9명의 임산부는 모두 제왕절개를 하였으며, 4명은 조산을 했으나, 조산과 COVID-19와의 직접적인 관련은 확인되지 않았다. 중국 전역에서 COVID-19 양성인 신생아는 2건이 확인되었다. 생후 양성인 성인과의 밀접 접촉으로 인한 감염으로 보이며, 산모에서 태아로의 수직 전염에 대한 확실한 증거는 아직까지 없는 상태이다.

2.5. 진단법

2.5.1 분자 진단법

COVID-19의 유행이 시작되고 유전자 서열이 공개되면서 WHO는 SARS-CoV-2의 분자 진단법을 공유했다 (19). 기존의 MERS 유행 시에 사용했던 진단을 위한 가이드라인을 수정해서 배포했으며, 이 가이드라인에는 의심 환자의 샘플 종류, 샘플별 보관 시간 및 기간, 진단을 위한 실험실의 안전 및 보호장비 등에 대한 항목까지 자세하게 기술되어 있다. 분자 진단을 위해서 대부분의 국가 및 기관은 Real-Time RT-PCR (rRT-PCR)을 이용하며 중국(ORF1 ab , N), 독일(RdRP, E, N), 홍콩(OLRF1b-nsp14, N), 일본(Pancorona and multiple target, Spike protein), 태국(N), 미국(Three target in N), 프랑스(Two targets in RdRP)는 자국의 분자 진단 프로토콜 및 primer/ Probe 서열을 WHO 홈페이지에 공개하고 있다.

한국의 경우 MERS 이후 질병관리본부와 대한진단검사의학회가 신종감염병 유입에 대해 대비해 왔고, 에볼라 바이러스, 지카 바이러스 등 국내 유입되지 않은 신종감염병에 대한 진단검사법에 대한 평가 시스템이 구축되어 있었다. 또한, 2019년 1월 의료기기법 개정을 통해 감염병이 유행될 경우 신속하게 진단할 수 있는 키트를 승인받을 수 있는 긴급사용승인제도를 도입했다. 유행 초기에는 ‘판 코로나바이러스’ 검사로 코로나바이러스 종류를 모두 검출 할 수 있는 검사를 먼저 수행한 후, 양성이 나올 경우 유전자 염기서열 분석으로 SARS-CoV-2 양성 유무를 확인하는 방법으로 24시간이 소요되었다. 그 후 민간기업을 통해 rRT-PCR 진단 시약을 개발하고 질병관리본부와 진단검사의학회의 검증과정을 거쳐 긴급 사용제도를 통해 승인하였다. 현재 한국에서 허가받은 진단키트는 5종(Table 4)이며, 3월 12일 기준으로 전국 578개의 민, 관 의료기관 및 선별진료소에서 검체 채취가 가능하고, 현재 약 80개 검사기관에서 진단 검사가 가능하다.

Table 4. 국내 COVID-19 (코로나19) 진단키트 현황 (2020.03.15 질병관리본부공고기준)

2.5.2 혈청학적 진단

SARS-CoV-2가 전 세계에서 발생함에 따라 각국의 연구진은 환자 샘플에서 바이러스를 분리하는 데 성공하였고 연구 목적으로 바이러스를 자국의 연구기관에 분양을 해주고 있다. 바이러스 유행 초반에 rRT-PCR 같은 분자 진단법을 진행함과 동시에 바이러스 배양을 통해 항체를 생산하거나, 특정 부위의 단백질을 발현해 그에 대한 항체를 생산해 혈청학적 진단법을 개발하고 있다. 최근 중국 연구진은 혈액 내의 SARS-CoV-2에 대한 IgM과 IgG를 검출할 수 있는 진단법을 개발했으며, 397개의 SARS-CoV-2 양성, 128개의 음성 혈액으로 검증한 결과 88.66%의 민감도와 90.63%의 특이성이 나타났다고 보고하였다 (20). 이 진단법은 말초 혈액(혈액형 검사나 당뇨 검사와 비슷한 방법), 혈장, 혈청에서 모두 검출이 가능하다고 한다. 그러나 이 방법은 바이러스가 체내에서 IgM과 IgG를 생성하기 위한 시간(5-14일)이 필요하므로 초기 진단의 어려움이 있으며, 인플루엔자를 비롯한 다른 바이러스 감염과의 교차 검증이 되지 않은 상태이므로 분자생물학적 진단과 함께 사용되어야 하는 것으로 보여진다.

2.6. 전염 경로

COVID-19의 초기 감염은 우한의 화난 해산물 도매 시장에 직접 노출되는 것과 관련이 있었기 때문에 동물-인간 전파가 주요 메커니즘으로 추정되었다. 그러나, 그 후 시장과 관련이 없는 환자가 발생하였으며, 사람에서 사람으로 전염되었고, 증상이 있는 사람이 바이러스 전염의 가장 주요한 원인이 되었다. 아직 데이터가 부족하지만, 증상이 나타나기 전이나, 무증상의 경우 전염을 시킬 수 있는 확률을 완전히 배제할 수는 없는 상태이다. 이러한 결과는, 환자와의 격리가 전염병을 억제하는 가장 좋은 방법임을 시사한다.

SARS-CoV-2는 독감이나 라이노 바이러스 같은 다른 호흡기 바이러스와 동일하게 기침과 재채기를 통해 나오는 비말을 통해 전염이 일어난다. 중국의 SARS-CoV-2 확산과 관련된 데이터 분석은 개인 간의 밀접한 접촉이 필요하다는 것을 보여주며, 바이러스의 확산은 주로 가족, 의료진으로 이어졌다.

중국 우한의 초기 데이터에 따르면, 감염에서 증상이 발현되기까지의 잠복기는 3-7일로 최대 12.5일, 즉 최대 2주 이내임을 나타내었다 (21). 이 연구에 따르면, COVID-19가 7일 간격으로 두 배씩 증가하며, 기본 재생 수(R0-R naught)는 2.2라는 것을 보여준다. 즉, 평균적으로 한 환자가 2.2명의 다른 개인에게 전염을 시킬 수 있다는 의미로, SARS-CoV의 R0=3보다 약간 낮은 걸로 나타났다 (Table 3).

사람과 사람 사이의 전파는 다른 사람과 1-2미터 이내의 가까운 거리에서 감염된 사람의 기침이나 콧물로 인한 비말 감염을 통해 이루어진다. 비말이 입, 코로 들어가거나 호흡을 통해 폐로 들어가면 감염이 되며, 감염 환자로 인해 오염이 된 물체나 표면을 손으로 접촉하고 그 손으로 입, 코 혹은 눈 등을 접촉했을 시에 바이러스에 감염될 수 있다.

최근 medRxiv에 공개된 공기와 표면에서의 SARS-CoV-2와 SARS-CoV의 안정성 비교에 대한 논문에 따르면, 공기 중에 에어로졸 형태로 바이러스를 분사한 후 3시간까지 활성을 띠는 바이러스가 검출되었다고 한다 (22). 또한, 다양한 표면에서의 바이러스 활성은 구리에서는 4시간, 카드보드에서는 24시간, 플라스틱과 스테인리스 표면에서는 2-3일까지 검출이 되었다. 이 결과는 바이러스가 여러 시간 동안 공기 중과 표면에서 예상보다 길게 생존할 수 있으며, SARS-CoV-2의 에어로졸 전파와 매개체 감염 가능성을 설명해준다.

2.7. 예방 및 치료법

2.7.1 일반적인 예방법

CDC에서는 COVID-19 예방법을 크게 두 가지로 나누어서 설명한다. “자신을 보호하는 방법”으로는 비누를 이용해 20초 이상 손을 씻을 것과 손을 씻을 환경이 안 될 경우 60% 이상의 농도의 알콜이 함유된 손 소독제를 사용할 것을 권하며, 씻지 않은 손으로 입, 코, 눈을 만지지 말라고 권한다. 아픈 사람과의 밀접 접촉을 피하며, 자신이 속한 지역에 COVID-19 유행이 있을 경우 다른 사람과의 물리적 거리를 유지하라고 권고한다. 두 번째는 “다른 사람을 보호하는 법”으로 아플 경우 집에 있기, 기침과 콧물을 가려서 하기, 마스크는 아픈 사람과 환자와 접촉하는 사람이 사용하기, 소독하고 청소하기 등이 있다. 마스크의 경우는 문화적인 요인과 사회 밀집도가 나라마다 달라 한국의 권고와는 다르며, 미국 환경 보호국(EPA)에서는 미국에 시판되고 있는 항균/ 멸균 제품 중 SARS-CoV-2를 제거할 수 있는 상품과 제품번호를 공개하고 있다 (23). 코로나바이러스는 클로르헥시딘을 제외한 에테르(75%), 에탄올, 염소 함유 소독제, 퍼옥시아세트산 및 클로로포름을 포함한 지질 용매에 의해 효과적으로 불활성화될 수 있다.

2.7.2 백신

2017년 다보스에서는 미래의 전염병 예방을 위한 신속한 백신 개발을 위해 국제적 공조를 할 수 있는 Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI, 전염병 대비 혁신 연합)을 출범시켰다. CEPI는 신종 전염병에 대한 백신 개발을 가속화하고 전염병이 발병되는 동안 영향을 받을 전 세계 모든 사람들에게 공평하게 백신의 혜택을 받을 수 있도록 노력하는 공공, 민간, 자선 단체 및 시민 단체 간의 혁신적인 글로벌 파트너십이다. COVID-19의 발생 이후, CEPI는 1월 23일에 COVID-19에 대한 백신 개발 계획을 신속하게 발표했다. 기존의 백신을 만드는 방법은 병원체 혹은 항원을 체내에 주입하는 방법으로 실제 대량 배양 가능한 바이러스가 존재해야 하기 때문에 바이러스 분리까지의 시간이 소요되었다. COVID-19의 경우, 바이러스가 분리되어 연구진들에게 분양되기 전에 전체 유전체를 공개함으로 유전체를 통해 백신을 신속하게 제작할 수 있는 방법과 기존의 다른 백신 개발을 위한 플랫폼을 가지고 있는 연구진 및 기업의 기술을 이용해 임상 및 안전성 시험 등에 대한 기간을 단축해 빠르게 전염병에 대응할 수 있는 시스템을 시험하는 무대가 되었다. CEPI는 기존의 파트너십을 맺고 있던 이노비오(Inovio), 퀸즐랜드 대학교와 더불어 모더나(Mederna), 큐어백(CureVac)에 COVID-19 백신 개발을 위한 지원을 하고 있다 (24). CEPI는 16주 안에 바이러스 서열로부터 임상시험을 연결시키는 것을 목표로 지원하였으며 실제 모더나와 이노비오는 지난 2월 말 백신을 개발하였고 모더나는 NIH 산하 NIAID 와 함께 3월 초 사람을 대상으로 임상시험을 계획하고 있다.

CEPI에서 지원하는 백신 개발의 방법은 크게 4가지로 분류된다. 이노비오는 DNA plasmid를 Electroporation 기기를 이용해 접종하는 DNA 백신을 개발 중이다. DNA 백신은 체내에서 단백질 항원으로 변환되어 면역 시스템을 활성화시키는 강력한 표적 T 세포를 활성화시켜, 항체 반응을 유도하는 원리이며, MERS 백신을 이 기술을 이용해 개발했다. 퀸즐랜드 대학교와 GSK는 SARS-CoV-2가 세포와 결합하는 S 단백질을 합성하고, 이를 고정시켜 바이러스의 단백질과 유사한 구조의 항원으로 쉽게 인식시킬 수 있는 분자 클램프 형태의 백신을 개발 중에 있다. 모더나/ NIAID와 큐어백은 mRNA 백신을 개발 중에 있으며, 모더나의 mRNA 백신은 쥐에서 면역 효과를 나타내었다고 보고되었다. 최근 CEPI는 재조합 단백질 나노 파티클 기술을 보유하고 있는 Novavax와 아데노바이러스 벡터를 이용한 백신 기술을 보유한 옥스포드 대학에 연구 지원을 한다고 발표했다 (25). 이 외에도 약 독성 백신, 바이러스 벡터를 이용한 백신, 구강 백신 등 다양한 방법으로 전 세계 연구자들이 개발에 매달리고 있다. WHO는 전 세계에서 개발 중에 있는 35개 백신 후보에 대한 초안을 정리해 공개하였다 (Table 5) (26).

한국의 경우 한국화학연구원 신종바이러스 융합연구단, 한국 생명공학 연구소 및 국내 바이오 제약회사들이 백신 후보물질을 개발 중에 있다.

SARS-CoV-2는 RNA 바이러스인 관계로 변이의 가능성이 있으며, 백신이 개발되었을 경우 상용화 후에 적응력에 제한이 있을 수 있고, 감염병 유행 시기에는 백신 연구가 시작되어도 백신이 개발되고 상용화까지 최소 18개월이라는 시간이 필요한 만큼 유행의 시기가 얼마나 가느냐에 따라 백신을 대량 생산할 수 있는 대형 백신 회사들의 참여 또한 미지수이다.

Figure 7. Vaccine strategy for SARS-CoV-2 (illustrated by Moon)

WHO는 2월 18일 WHO R&D Bluepoint를 통해 COVID-19 백신의 임상 2b/ 3상에 대한 시놉시스를 발표하였다 (27). 일차적으로 임상 시험용 백신에 대한 1차 영향평가를 위해 각 백신을 대조군과 함께 순차적으로 설계하여 비교해야 하며, 이차적으로 각 백신의 안정성을 평가한다. 항체-의존 면역증강(Antibody-dependent enhancement)평가, 사망률을 포함한 2차 평가 변수에 대한 각 백신의 효과 평가, 위험성과 면역의 상관관계, 방어(효과)의 면역 대리 표지자를 찾는 데 목적을 둔다. 현재 대부분의 백신은 전임상(동물실험) 단계에 있으며, 4가지의 백신이 임상 1상을 신청한 상태이다(28). 모더나의 mRNA 백신(mRNA-1273)은 전임상을 마치고 NIAID 주관으로 3월 16일 임상 1상을 시작하였다. 중국 선전 지노 면역의학 연구소(Shenzhen Geno-immune Medical Institute)는 COVID-19/ aAPC 백신으로 바이러스에 특이적인 APC를 변형해 T세포를 활성화 시킬 수 있는 백신에 대한 임상시험과 (29), LV-SMENP 백신으로 Dendritic cell과 T cell을 활성화 시킬 수 있는 백신에 대한 임상시험을 위한 시험자 모집을 하고 있다. 중국의 광시 의과대학은 중국 자체 임상시험 시스템에 사백신을 이용한 임상시험을 등록하고 시험자 모집을 하고 있다.

Table 5. Draft of COVID-19 candidate vaccines

(출처: WHO, 이 표는 COVID-19의 새로운 백신에 대한 정보 목적으로 작성되었으며, 해당 제품이나 회사에 대한 승인이나 효과를 보증하는 것은 아님. modified by Moon)

2.7.3 치료제

2.7.3.1 혈장치료와 단클론 항체

혈장치료(plasma treatment)는 바이러스에 감염되었다 회복된 환자의 혈장을 다른 환자에게 주입해 혈장속의 항체가 바이러스를 중화 시켜 체내 증식을 억제하는 치료법이다. 2014년 에볼라 회복 환자의 혈장을 에볼라가 유행 시에 WHO에 의해 경험적 치료법으로 권장되었으며, 2015년 MERS-CoV 치료에 있어서 회복기 혈장을 사용하는 치료법 프로토콜이 확립되었다. 이러한 회복기 혈장 치료는 인플루엔자의 경우 바이러스의 농도가 줄어드는 것을 임상적으로 확인했다 (30). COVID-19 의 회복기 혈장 치료는 아직 정확한 기작이 밝혀지지 않았고, 바이러스가 체내에 얼마나 존재하는지에 대한 데이터 부족, 회복기 환자의 제한적인 혈장으로 인해 대규모 전염병인 경우에는 사용하기 쉽지 않다는 전문가들의 의견이 다수이다.

단 클론 항체(monoclonal antibody) 치료제의 경우 혈장치료제의 항체를 분석해 외부에서 항체를 합성하는 치료제이다. 과거 MERS-CoV의 경우 회복기 환자의 항체에서 유래된 단 클론 항체(LCA60)를 합성해 마모셋에서 중화항체 효과가 있는 것을 밝혀내었다 (31). 현재 중국의 몇몇 회사들이 개발 중에 있다고 발표했다.

2.7.3.2 렘데시비르(Remdesivir, GS-5734)

렘데시비르는 미국 길리어드(Gilead Science)에서 에볼라 치료를 위해 개발되었으며, 원숭이를 이용한 동물 실험에서 에볼라와 니파 바이러스 감염에 효과가 있음을 입증하였었다. 렘데시비르는 핵산 유사체(Nucleotide analogue)로서 바이러스의 RdRp를 억제해 RNA 합성을 방해하는 기작이다.

최근 연구에 따르면, MERS-CoV 감염 전, 후 렘데시비르를 투여했을 경우 바이러스 저해 효과가 있는 것을 원숭이를 이용한 동물실험을 통해 밝혀냈다. 미국의 첫 COVID-19 환자에게 렘데시비르를 투여한 결과, 폐렴 증상이 완화되고 투약으로 인한 이상 증상이 나타나지 않은 것으로 보고되었으며 (32), 중국의 연구자들은 in vitro에서 렘데시비르가 SARS-CoV-2의 감염을 효율적으로 억제하는 것을 밝혀 내였다 (33). 중국과 미국에서는 임상시험이 실행 중이며, 한국도 임상시험 승인을 받아 3월 중에 시행할 예정이다.

2.7.3.3 클로로퀸(Chloroquine)

말라리아 치료제로 널리 알려진 클로로퀸은 과거 말라리아뿐만 아닌 SARS 치료에도 효과가 있다는 것이 밝혀졌었다. 클로로퀸은 바이러스가 세포와 결합하기 위해 필요한 당화(glycosylation)를 억제하는 것으로 알려졌다. 중국 연구진의 보고에 따르면 세포 수준에서 SARS-CoV-2의 감염 전후 단계에 억제 기능을 하는 것을 관찰하였다(33). 클로로퀸은 항바이러스 활성 외에도 면역조절 활성을 가지고 있어 생체 내에서 항바이러스 효과를 상승시킬 수 있을 것으로 예상되며 지난 70년간 사용된 제제이니만큼 안정성이 확보되어 있다는 장점이 있다. 현재 중국에서 임상실험이 진행 중이다.

2.7.3.4 칼레트라(Kaletra)

칼레트라는 로피나비르(Lopinavir)와 리토나비르(Ritonavir)를 조합한 복합체 형태의 에이즈 치료제로서 바이러스 증식에 필요한 단백질 분해효소를 억제해 바이러스의 복제를 차단하는 역할을 한다. 지난 SARS 유행 시에도 사용하였던 칼레트라는 COVID-19 초기 중국에서 사용하기 시작하였으며, 한국, 미국, 태국에서도 사용하고 있다. 한국의 경우 3번 확진자에게 칼레트라를 투여한 다음 날부터 SARS-CoV-2의 Ct 값이 늘어나는 것을 확인(바이러스 RNA 양이 줄어드는 것을 의미)하였으며, 투여 후 8일 후부터는 RNA가 검출되지 않았다고 보고했다 (34). 현재 중국에서 러시아에서 승인받은 독감 치료제 아르비돌(Arbido)과 병용하여 치료하는 임상시험에 들어갔다.

2.7.3.5 아비간(Avigan, Favipiravir, T-705)

아비간은 A형 신종 인플루엔자(H1N1)의 치료제로 알려져 있으며, RNA를 구성하는 구아닌 유사체(Guanine analogue)로 체내에서 숙주의 HGPRT(hypoxanthine guanine phosphor ribosyltransferase) 효소를 통해 RTP(ribofuranosyltriphosphate)로 대사되어, RNA 바이러스의 RdRp를 저해해 바이러스의 증식을 막는 역할을 한다. 아비간은 인플루엔자 외에도 Bunyavirus, Yellow fever virus, Arenavirus 등 광범위한 바이러스의 활성 억제 효과를 보이는 것으로 밝혀졌다 (35). 현재, 중국에서 임상시험에 들어갔으며, 일본에서는 일본 내 환자 치료를 아비간 사용을 검토하고 있다고 한다.

2.7.3.6 그 외의 항바이러스제

현재 COVID-19를 표적으로 하는 치료제가 없는 상황에서 AI 기술을 도입해 현재 시판 혹은 임상 시험 중인 제제를 대상으로 SARS-CoV-2의 기작을 막을 수 있는 여러 가지 항바이러스제를 역으로 찾는 시도가 있다. “BenevolentAI”라는 영국의 AI 회사는 Lancet에 AI 기술을 이용해 SARS-CoV-2의 spike protein이 세포의 ACE2와 흡착하는 과정에 사용되는 AAK1 (AP2-associated protein kinase)의 역할을 저해하는 제제를 스크린했으며, 378개의 AAK1 억제제 중 하나인 Junus kinase inhibitor (Barcitinib)의 임상 시험 가능성을 제기하였다 (36). 그러나, 보건 의료계에서는 항바이러스효과가 입증되지 않은 제제의 경우 기능만으로 환자에게 직접 투여하기에는 무리가 있다는 견해가 있으며, 세포수준부터 순차적인 대상 연구와 효과가 입증되어야 한다는 입장이다.

그 외에 에볼라와 지카 바이러스의 항바이러스제인 ‘갈리데시비르’, 독감 치료제인 ‘아르비돌’, 에이즈 치료제인’ 다루나비르’, MERS 치료제인 ‘REGN3048’과 ‘REGN3051’ 도 임상시험이 추진되고 있다.

Figure 8. Potential treatment of COVID-19

2.7.4 동물 모델

동물 모델은 백신 및 치료제 개발 연구에 있어서 중요한 역할을 한다. 현재 SARS-CoV-2는 ACE2에 결합하여 인체로 유입되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 인간의 ACE2와 마우스의 ACE2의 구조적 차이로 인해, 과거 SARS-CoV는 마우스 조직에서 상대적으로 낮은 결합력을 보였으며, 마우스를 감염시키는데 비효율적 이였다. 최근 중국 연구진은 인간의 ACE2를 발현하는 형질전환 마우스를 통해 SARS-CoV-2의 병원성에 대한 연구를 진행하였다 (37). SARS-CoV-2를 감염시킨 hACE2 마우스에서는 체중 감소와 함께 바이러스의 복제가 관찰되었으며, 조직병리학적 검사에서 폐포 중격(alveolar septa)이 림프구 및 단핵세포의 침윤과 더불어 콜라젠이 축적되어 두터워지고, 폐포 내에 반응성 대식세포가 축적되는 등 중등도의 간질성 폐렴 소견을 보였다. 면역화학염색 소견상 침윤된 세포는 주로 T 임파구와 대식세포였다. 심장, 간, 비장, 신장, 대뇌, 소장 및 고환에서는 특이적인 소견이 관찰되지 않았으며, 바이러스 항원도 검출되지 않았다. 바이러스 항원은 기관지의 상피세포, 폐포 대식세포 및 폐포 상피에서 검출되었으며, 동일하게 SARS-CoV-2를 감염시킨 일반 마우스에서는 검출되지 않았다. 또한, SARS-CoV-2의 S 단백질과 hACE2에 대한 항체를 이용해 폐에 co-localization 되는 것을 확인하였다. 연구자들은 hACE2 마우스 모델이 SARS-CoV-2의 치료제와 백신 연구에 유용하게 쓰일 것으로 기대한다.

더불어, 과거에 유행했던 SARS-CoV와 MERS-CoV 동물 모델을 통해 다양한 동물 모델에 대한 가능성을 살펴볼 수 있다. 2015년 발표된 리뷰논문에 따르면 영장류, 마우스, 페럿, 햄스터 등의 동물이 병인 연구에 사용되었다 (38). SARS-CoV의 경우 영장류(Rhesus macaques, Cynomolgus macaques, African green monkey)에서는 적어도 한 개체에서 폐렴을 유발했지만 개체에 따라 차이가 크게 났으며, 마모셋에서는 폐렴과 함께 여러 장기들이 연관됨을 밝혀냈다. MERS-CoV의 경우 Rhesus macaques와 마모셋이 폐렴 증상과 더불어 바이러스의 증식을 뚜렷하게 관찰 할 수 있는 동물모델이다. 영장류 동물 모델의 경우, 생리학적 면역학적으로 인간과 가장 비슷해 유용한 모델이지만 개체 간의 차이와 경제성 측면으로 볼 때 통계학적 유의미성을 도출할 수 있을 만큼의 많은 개체를 사용할 수 없다는 단점이 있다.

마우스의 경우 SARS-CoV는 개체의 연령에 따라 유의한 차이를 보인다. 마우스에 SARS-CoV를 구강 접종했을 시, 바이러스 증식은 가능했지만, 증상이 나타나지 않았고, 12개월 이상의 마우스에 접종했을 시에는 중증의 폐렴 증상을 보였다. 또한, 위에서 언급한 hACE2 형질전환 마우스를 비롯한 다양한 형질전환 마우스가 SARS-CoV의 동물모델로서 가능성을 제시했다 (Table 6). MERS-CoV의 경우 S 단백질의 수용체가 DPP4로 마우스의 DPP4 수용체가 인간의 DPP4와 상이함으로 자연적 감염이 되지 않는다. 따라서, hDPP4를 발현하는 형질전환 마우스를 통해 MERS-CoV의 증식 및 폐렴 등의 특이적인 증상이 발현되는 것을 관찰하였다. 마우스는 저렴한 비용, 작은 크기 및 가용성에 있어서 유리하며, 유전적으로 형질변환을 시켜 바이러스 병인 연구 및 면역학적 시약을 만들기에 용이하다. 그 외에 SARS-CoV 동물모델로 햄스터와 페럿이 유용하지만, MERS-CoV에는 적용되지 않는다.

Table 6. Animal model for SARS-CoV-2, SARS-CoV and MERS-CoV

3. 결론

전 세계는 지난 3개월간 지금까지 경험해 보지 못한 바이러스와 전쟁 중에 있다. 중국을 시작으로 아시아 주변 국가를 넘어 유럽이라는 새로운 진원지(epicenter)가 등장했으며, 국가비상사태를 선포한 미국, 확진자 집계가 저조한 일본을 비롯해 남미, 아프리카 대륙으로의 COVID-19 유행이 눈앞에 놓여있다. 이러한 가운데, 신종 바이러스인 SARS-CoV-2는 과학자들에게 새로운 변화와 시각을 심어주었다. 1월 중순 SARS-CoV-2의 유전체 염기서열이 공개된 후 구글 스칼라의 관련 논문 발표 증가세를 보면 일주일 만에 100여 건 한 달 만에 약 350건의 논문이 peer-review 저널이나 pre-print 형태로 공유되었고 (Figure 9), 새로운 전염병의 임상적 특징과 더불어 원인이 되는 병원체를 찾고, 바이러스의 구조와 메커니즘, 숙주로의 감염 기작, 면역반응 등 바이러스 기초연구에 있어서도 새로운 세계를 열어가고 있다. 뿐만 아니라, 각국에서 신속하게 공유되고 있는 유전체 서열, 각국의 진단법 공유, 공유 데이터를 통한 유전체 역학, 플랫폼 기술을 이용한 신속한 백신 개발, AI를 이용한 치료제 후보 도출 등은 앞으로 팬데믹과 같은 국제 위기 상황에서의 과학자들의 지식공유를 통한 국제적 공조의 필요성을 제시해준다. 본 리포트의 내용은 지난 3개월간의 전 세계 의료진, 공학자, 과학자들의 노력을 담았다. 새로운 전염병에 맞선 이들의 노력이 치료제와 백신 개발을 통해 승리하는 날이 오길 기대한다.

Figure 9. 코로나19/SARS-CoV-2 관련 논문 날짜 별 발표 현황 (preprint 포함, 2020년 2월 15일 기준)

데이터 출처: Google scholar

4. 참고문헌

(1) https://www.cdc.gov/flu/pandemic-resources/basics/past-pandemics.html

(2) World Health Organization, Pneumonia of unknown cause-China, 2020

(3)World Health Organization, Novel coronavirus-China, 2020

(4) https://www.who.int/mediacentre/news/notes/2015/naming-new-diseases/en/

(5) http://www.newstof.com/news/articleView.html?idxno=10212

(6) Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus; classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2, Nature Microbiology, Mar 2, 2020

(7) Chan JF et al. Genomic characterization of the 2019 novel human pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan, Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):221-236

(8) Peng Zhou, Xing-Lou Yang et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin, Nature, Feb 3, 2020

(9) D Wrapp et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation, Science, 19 Feb 2020.

(10) Renhong Yan, Yuanyuan Zhang et al. Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2, Science, 02 Mar 2020. DOI: 10.1126/science.abb2762

(11) http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00062

(12) M Hoffmann, H Kleine-Weber et al. SARS-CoV-2 Cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven pretease inhibitor, Cell 2020, 181, 1-10. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

(13) https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.13.945485v1.full.pdf

(14) Zunyou Wu, Jennifer M. McGoonag, Characteristics of and important lessons from Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) outbreak in China, JAMA Feb 24, 2020. doi:10.1001/jama.2020.2648

(15) Wei-jie Guan, Zheng-yi Ni et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China, NEJM Feb 28, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032

(16) Korean Society of Infectious Disease et al. Report on the Epidemiological Features of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19 Outbreak in the Republic of Korea from January 19 to March 2, 2020, J Korean Med Sci. 2020 Mar 16;35(10)e112. https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e112

(17) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.03.20028423v1

(18) Huijun Chen, Juanjuan Guo et al. Clinial characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women; a retrospective review of medical records, The Lancet, 395(10226), 7-13 March 2020, pages 809-815

(19) https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance

(20) LiA, Yi Y et al. Development and clinical application of a rapid IgM-IgG combined antibody test for SARS-

SoV-2 infection diagnosis, J Med Virol. 2020 Feb 27. Doi: 10.1002/jmv/25727

(21) Li Q, Guan X, Wu P et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected pneumonia. NEJM, 2020 Jan 29. DOI: 10.1056/NEJMoa2001316

(22) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.20033217v1.full.pdf

(23) https://www.epa.gov/sites/production/files/2020-03/documents/sars-cov-2-list_03-03- 2020.pdf?fbclid=IwAR0IxyP7CL9QaQcbHbQWCXJHHZcZYPC357DlLdS0dqWpOxHZRqRxVwl4xWk

(24) https://cepi.net/news_cepi/cepi-to-fund-three-pgorammes-to-develop-vaccines-against-the-novel-corona- virus-ncov-2019

(25) https://cepi.net/news_cepi/cepi-expands-investment-in-covid-19-vaccine-development

(26) https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov.pdf?ua=1

(27) https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/COVID-19-vaccine-trial-synposis.pdf?ua=1

(28) https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/nyheder/temaer/ny-coronavirus-covid-19/~/me- dia/3A4B7F16D0924DD8BD157BBE17BFED49.ashx

(29) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04276896

(30) Long Chen, Jing Xiong et al. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19, Lancet Infectious Disease, Feb 27, 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30141-9

(31) de Wit E, Feldmann F et al. Prophylactic efficacy of human monoclonal antibody against MERS-CoV in the common marmoset Antiviral Res, 163, Mar 2019, 70-74. doi: 10.1016/j.antiviral.2019.01.016.

(32) Michelle L. Holshue, Chas DeBolt et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. NEJM, Jan 31, 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191

(33) Manli Wnag, Ruiyuan Cao et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro, Cell Research 30, 269-271(2020)

(34) Jaegyun Lim, Seunghyun Jeon et al. Case of the index patient who caused tertiary transmission of corona- virus disease 2019 in Korea: the application of Lopinavir/Ritonavir for the treatment of COVID-19 pneumo- nia monitored by quantitative RT-PCR, J Korean Med Sci. 2020 Feb 17;35(6);e79

(35) Furuta Y, Takahashi K. et al. T-705(favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections, Antiviral Research, 82 (3), June 2009, 95-102 doi: 10.1016/j.antiviral.2009.02

(36) P Richardson, I Griffin et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease Lan- cet, 395(10223), PE30-E31, Feb 15, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

(37) https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.939389v3.full.pdf

(38) Lisa M Gretebeck, Kanta Subbarao, Animal models for SARS and MERS coronaviruses, Curr Opin Virol. 2015 Aug; 13:123-129, doi: 10.1016/j.coviro.2015.06.009

출처: BRIC View https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3467